Vaccination in the era of biologic drugs

生物制剂时代的免疫接种

演讲者: University College London  David A. Isenberg

自身免疫性风湿病（ARD）患者发生感染的风险较高，这可归因于疾病本身导致的免疫紊乱和免疫抑制剂治疗以及其他一些感染风险较高的疾病（如糖尿病）。在类风湿关节炎（RA）患者中，重度感染的发生率是一般人群的2倍。在系统性红斑狼疮（SLE）患者中，25%的死亡由感染引起。从20世纪50年代起至20世纪90年代中期，严重RA/SLE/银屑病性关节炎的标准治疗药物是类固醇和免疫抑制剂。从1996年起，那些经“标准”治疗失败的患者越来越多地接受生物制剂治疗。生物制剂以已知参与发病机制的细胞和分子为靶点。虽然生物制剂的治疗效果很好，但它们并不是万灵药。生物制剂的一个显著风险是感染。抗TNF药物是结核的明确危险因素。在合并肺炎球菌感染的RA患者中，死亡风险增加。开始使用TNFα抑制剂后的最初3个月是“危险时期”。对于接受生物制剂治疗的患者，需进行密切监测。毫无疑问，预防感染好过于感染出现后再治愈感染。因此，这就需要进行免疫接种。

免疫应答受一些因素影响，如药物、疾病本身、高龄、合并症、既往接种史和感染。研究显示，在接种肺炎球菌疫苗的SLE和RA患者中，接种后的平均效价相似。但在RA患者（14/42例患者，33%）和SLE患者（5/24例患者，21%）中，未观察到对7种多糖中的任何一种产生应答，或仅对其中1种多糖产生应答。然而，好消息是，肺炎球菌疫苗接种一般较为安全。最新研究显示，RA、SLE、银屑病性关节炎和强直性脊柱炎患者对流感病毒（A/H1N1）的应答率（53%~67%）低于健康对照者（84%）。

在安全性方面，尽管理论上免疫接种可通过与自然感染相同的机制触发自身免疫，但免疫接种的风险较低。接种流感疫苗后发生Guillain-Barre综合征（GBS）的风险目前估计低于重度流感后发生GBS的风险。接种麻疹-腮腺炎-风疹（MMR）疫苗后关节症状虽然轻微增加，但仍低于自然风疹感染后。

目前存在的问题是，对于接受常规免疫抑制剂治疗的ARD患者，目前已有许多文献提出了免疫接种建议，但对于接受生物制剂治疗的ARD患者，目前尚缺乏免疫接种方面的建议。另外，虽然越来越多的文献在接受生物制剂的ARD患者中对免疫接种进行了探讨，但大部分研究的重点是血清学应答而非疫苗预防感染的有效性，并且大部分研究均为短期研究，而且局限于流感和肺炎球菌疫苗接种。不过，有一些好消息是，RA患者在接受利妥昔单抗（Rituximab）或阿巴西普（Abatacept）期间，未观察到严重感染风险显著增加。然而，几项研究在接受利妥昔单抗治疗的红斑狼疮患者中观察到的严重感染发生率为5%~9%。

虽然TNFα抑制剂可降低流感疫苗接种后产生的抗体应答，但这不足以说明不值得进行免疫接种。而且在接受不同生物制剂的患者中观察到的有关血清保护作用的数据存在不一致性。大部分研究显示，与TNFα抑制剂相比，大部分接受利妥昔单抗治疗的患者接种流感疫苗后的抗体效价较低，保护患者免于发生流感的作用较低。在患者开始接受利妥昔单抗治疗前或开始治疗后至少6个月和进行下个疗程前4/52周进行接种是合理的做法。

在接受托珠单抗（Tocilizumab）治疗的RA患者中，有关流感和肺炎球菌疫苗免疫接种后的有效性和安全性数据较为有限。免疫接种后的血清保护率在可接受范围内（＞70%），但在合用甲氨蝶呤的情况下，血清保护率降低。在接受阿巴西普治疗的RA患者中，接种流感A/H1N1疫苗后观察到的血清保护率为58%，而接受甲氨蝶呤治疗的患者为90%，健康对照者为69%。研究者认为，所观察到的应答率较低可能与较低的γ-球蛋白水平有关。

对于接受生物制剂治疗的ARD成人患者，有如下免疫接种建议：（1）在开始使用生物制剂之前仔细评估患者的免疫接种状态；（2）在TNFα抑制剂、托珠单抗和阿巴西普治疗期间可进行免疫接种；但如果患者接受的是有B细胞耗竭作用的生物制剂（如利妥昔单抗）治疗，则应在治疗前进行免疫接种；（3）避免减毒活病毒；（4）强烈建议接种流感和肺炎球菌疫苗；（5）根据针对一般人群的免疫指南接种破伤风类毒素疫苗，除非患者近期曾接受利妥昔单抗治疗；（6）目前有关接种带状疱疹、人类乳头瘤病毒、甲肝和乙肝、乙型流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌疫苗和卡介苗（BCG）的指导资料较少或甚至没有。

自身免疫性风湿病（ARD）患者应不应该接种疫苗呢？ARD患者是否可对疫苗产生正常应答？