New therapeutic approaches for systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis

系统性红斑狼疮和系统性硬化症的新疗法

演讲者: David Geffen School of Medicine, UCLA  Jennifer M Grossman

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）的常用治疗药物包括镇痛药、外用药、糖皮质激素、抗疟药、抗代谢药、化学疗法和生物制剂。继续研发更有效的新药，持续改善SLE的死亡率十分重要。研究表明，1939年SLE的2年死亡率为50%，20世纪50年代引入糖皮质激素后，10年死亡率改善为50%，20世纪90年代引入抗代谢药后，5年死亡率为10%。系统性红斑狼疮的治疗已取得了重大进步，但仍有明显的改进空间。

获得性免疫应答和固有免疫应答在SLE患者发病机理和炎症持续表现中具有重要作用，是治疗的重要靶点。

过去十年，固有免疫系统的干扰素-α信号通道是SLE研究的重点。研究显示，SLE患者干扰素-α水平趋向增高，其血清可以诱发干扰素基因标记，与疾病活动相关。目前，已经出现了靶向干扰素信号通道的许多治疗策略，包括阻断干扰素-α或其受体。结合干扰素-α的分子，如斯法利木单抗（sifalimumab）和罗塔利珠单抗（rontalizumab），后者已证实对低干扰素-α标记的患者特别有效。II期研究证实，与安慰剂组相比较，新药阿尼法鲁单抗（anifrolumab）能够显著减少疾病活动。另一种治疗方法是通过阻断浆样树突状细胞（干扰素-α制造细胞）和抑制toll样受体，减少干扰素-α制造细胞的活动。已经研究出新型浆样树突状细胞抑制剂，如CPG52364、IMP8400和DV-1179，以抑制干扰素-α，而不对B细胞或T细胞产生影响。此外，使用JAK抑制剂如托法替尼，亦可阻断干扰素-α信号的影响。

SLE患者获得性免疫系统中，B细胞可作为不同层次治疗的靶点。BLyS/APRIL通道抑制剂可靶向B细胞存活因子，这些抑制剂包括贝利木单抗（belimumab），批准用于SLE的唯一药物；塔巴木单抗（tabalumab），有一些有趣的发现但未深入研究；贝利斯比莫德（blisibimod），处于III期研究阶段；阿塞西普（atacicept），狼疮肾炎和肾外SLE试验中证实了其毒性。部分药物还可直接靶向B细胞，如米拉图珠单抗（milatuzumab），靶向CD74 ；依帕珠单抗（epratuzumab），抗CD22药物；欧比奴图扎单抗（obinutuzamab），抗CD20药物。此外，SLE  B细胞和T细胞之间的相互作用也是潜在的靶点。新药阿巴西普（abatacept）将CD80/86结合在B细胞上以抑制T细胞的活性，目前正在非肾炎、肾炎和狼疮关节炎症状上开展研究。

此外，当前还研究细胞因子靶向药物在狼疮中的应用，如托珠单抗（tocilizumab）、斯鲁库单抗（sirukumab）、ALX-0061和抗TWEAK单克隆抗体。最后，对重要狼疮细胞株和toll样受体有免疫调节作用的蛋白酶抑制剂，如奈非那韦（nelfinavir），亦在积极研究中。

在硬皮病中，组织纤维化、闭塞性血管病变和自身免疫过程是引起临床疾病的原因，亦是药物开发的重点。目前，治疗硬皮病的药物包括氨甲蝶呤、环磷酰胺、霉酚酸酯、钙通道阻滞剂和ACE抑制剂。此外，最新研究表明，弗利索利木单抗（fresolimumab）、抗TGF-β抗体和吡非尼酮可以改善硬皮病纤维化。当前正在研究硬化病血管靶向药物，包括血管紧缩素II受体阻断剂和激酶抑制剂。分子[A1] 具有降低免疫系统影响的潜力，目前开发用于治疗硬皮病的药物包括托珠单抗、伊图昔单抗和阿巴西普。

总而言之，在过去50年中，只批准了一种SLE新药，没有批准硬皮病新药。目前已知的治疗靶点数量已经超出了临床试验的能力。因此，正确的研究设计和患者参与是这些相对罕见疾病的新疗法开发的关键。