Omics aging and personalized medicine

组学、老化及个体化用药

演讲者: Division of Genetics & MM, Kings College London  Timothy Spector

TwinsUK是一个英国的全国性双胞胎志愿者的注册表，用于研究年龄相关的复合性状与疾病的遗传及环境病因学。从1992年开始招募，目前已有约11000对双胞胎，队列中中年或老年（18~85岁）女性（85%）占多数，单卵和双卵双胞胎约各占一半。多年以来，所支持的研究队列的宽度已得到扩充，涵盖到大范围常见复合性状的遗传学，而如今TwinsUK可能是世界上包含最多基因型和表现型的队列。队列中的1/3人群已接受了基因组测序。

在双胞胎领域研究的最大荟萃分析由Polderman等于近期发表在Nature Genetics，总结认为所有特征均具有一定程度的可遗传性。类似地，风湿病学生物标记物长期以来一直被认为具有可遗传性。通过GWAS，可以对大量具有公共卫生重要性的风险因素基因进行探索，它最多仅对5%~10%疾病的突变进行了解释，对风险因素的诊断和预测并未提供帮助。GWAS可能单独使用时对个性化用药提供不了什么帮助，但介入到分子分型中却是非常有用，有助于在所调查的特征中将基因与新型疾病机制进行关联。

TwinsUK注册表内的数据已被应用于免疫表型，从420对成人双胞胎中，超过78000个白细胞亚型和30000个免疫型的遗传性得到描述。使用GWAS，通过对主要免疫细胞子集的鉴定，可有助于描述自体免疫疾病的免疫组学，进而提供关联免疫性状和疾病病因学的机制性假设，并为自体免疫疾病提供同正常免疫性状相关的遗传控制要素。

代谢组学是一项独特的化学指纹印迹系统性研究，使用质谱法与核磁共振，通过血液代谢物对对特异性细胞进程的遗留和开展进行分析。代谢组学对于遗传学探索的功效是既往技术的10倍多，目前正应用于儿科诊所的筛查检测中。此外，GWAS研究已对人类代谢个性中的几个基因进行了鉴定，显示其均具有可遗传性。年龄代谢物组学研究揭示，脂类代谢通路与年龄相关性疾病间具有关联性，为最常见。

由于剪切的可变性以及转录后蛋白质的修饰，预估的蛋白质数量为基因的两倍数量级。但当前基于免疫检测、蛋白质检测或质朴分析蛋白质组学技术仅能测量蛋白组学的小部分（一份样本中至多1000个蛋白质）。由于此类学术性原因，迄今为止，老化“蛋白组学”研究关注于较小的蛋白质集合和小样本数量。SOMAscan检测法已被应用于在200份血浆样本中分析超过1000个蛋白质，以鉴定蛋白质同实足年龄及年龄有关的表型间显著的相关性。

转录后修饰概况的评价还使我们获知了年龄相关性调查方面所不断增加的重要性。最常见的修饰是糖基化，将糖链连接到蛋白质。所连接的寡糖-聚糖存在高度差异，其中的多数尚未得到描述或评注。近期的发展使无论单蛋白质或所有蛋白质聚糖的同步高通量测量得以进行。于流行病学队列中应用的糖组学显示，对于个体，随着时间的进展聚糖结构呈稳定性，但人群中存在很大的差异。近期研究表明IgG聚糖的差异性同年龄显著相关。表观基因组学对基因组遗传改变的研究进行了描述，此类基因组内的改变并不是由DNA序列突变所引起的。由于表观基因组受环境和生活方式因素的影响，因此发现DNA甲基化（最常见的后天机制作用）同实足年龄和年龄有关的表型间存在相关性。

人类微生物组描述了人体内寄宿的微生物菌（以及其基因组）的完整集。最大的微生物群落寄居在肠道，其中的微生物菌细胞及其基因的数量超过了人类细胞和人基因。通过对宿主-病原体相互作用以及宿主对病原体水平的遗传学影响进行研究，可评估与疾病联系性。

总体来说，每个组分都至少存在部分遗传性，且非常复杂。复杂年龄相关性疾病受多基因影响（程度较小）。基因变异具有预测性，但仅凭此的效果欠佳。因此，对新分子分型和各类组学的应用将可提供大量信息。将基因型与纵向的多重组学信息相结合将会是建立生物学数据库的下一个关键阶段。