Blockade of LTαβ2 by anti-LTα: implications for signal-blocking therapeutic antibodies

通过抗LTα以阻断LTαβ2：信号阻断治疗性抗体的应用

演讲者: Genentech, Inc  Sarah Hymowitz

该报告者为基因泰克/罗氏集团的长期雇员及股东。

TNF和TNFR超家族调节不同的生物学过程，而NF-κB子集与炎症过程有关，因此已得到广泛研究，特别是对TNF如何作为该过程的驱动力以及抗TNF如何应用在关节炎治疗中。这包括异源二聚体淋巴毒素-α-β（LTαβ），与其他因子相比，它能诱导不同过程，并见于关节炎患者。在动物模型中，抗LTα（抗体淋巴毒素α的人源化单克隆，IgG1）得到开发和测试，作为具有抗炎活性的阻断剂，目前已发现有效。然而，结合位点可以产生于LTα₃和LTα₁β₂，因此具有不同的阻断途径，而结果则不如TNF有效。在体外研究中，抗LTα能阻止LTα₃和LTα1β₂通过LTβR和TNFR2的信号通路。抗LTα不阻断对LTβR的结合，表示该阻断可以同时发生在细胞膜上的两个结合位点。对LTα₃-FAB结构的研究揭示了阻断信号的分子MAO（三分子量阻断结合至受体的配体结合位点），这是通过与TNF阻断剂英夫利昔单抗​​和阿达木单抗及相关机制的研究得到的。在同型二聚体上具有三个相同结合位点，而异二聚体的变异（α和β单元混合物）提出了关于位置和产生效果的问题。此外，LTβR是结合在2个相对位点上，而结果已表明其它分子能结合三种受体，如其他药物。进一步的研究对异二聚体分子更好的结构进行了测试，并得到了稳定的单链结构。届时，改变可用的结合位点（阻断三种可能位点中的其中一个），有可能建立与位点可用性和亲和力有关的更大效应；而β-β则是具有最低亲和力的位点。此外，对两个位点的阻断则导致无意义的结合，因此两个结合事件必须与其他抗体分子、形态和连接质量同时发生，以增加整体结合和信号阻断的有效性。

 

因此，LTβR由LTαβ₂二聚化是必要的，能提供足够的信号转导。抗体结合至LTα能通过LTα₃和LTαβ₂来阻断信号。无论是阻断LTβR结合位点能阻断NF-kB信号。 LTβR的二聚化足以触发NF-kB信号传导。