氯吡格雷相关性中性粒细胞减少

病例简介

患者，男，84岁，亚裔，被诊断为桡动脉穿刺后继发右前臂蜂窝织炎，在本院门诊静脉输注抗生素治疗。2周前因ACS和新发房颤而住院，接受了经皮冠脉介入，在后降支置入裸金属支架。出院处方包括：乙酰水杨酸(ASA)、氯吡格雷、速尿、坎地沙坦、阿托伐他汀、美托洛尔、左甲状腺素、华法林和硝酸甘油贴剂。在这些药物中，氯吡格雷、华法林、硝酸甘油贴剂、美托洛尔和坎地沙坦是该患者首次使用。病史方面值得注意的是高血压、甲状腺功能减退、因克罗恩病而接受远端半结肠切除术、银屑病和左侧白内障手术。

患者的生命体征稳定，未发热。本次入院后初次血液检查发现白细胞计数＜1,800/mm3，严重中性粒细胞减少(中性粒细胞计数绝对值＜100/mm3)。2周前白细胞计数为8,500/mm3，中性粒细胞计数绝对值为6,600/mm3。两次检查中，血红蛋白、血小板、淋巴细胞、嗜碱粒细胞、嗜酸粒细胞、单核细胞、电解质和肝功能结果均在正常范围内。

在入院后完善其他检查，结果均为阴性。血液、尿液和粪便培养均得出阴性结果。乙型肝炎表面抗原试验无反应，EB免疫球蛋白试验提示无急性感染，多聚酶链反应未发现巨细胞病毒。免疫球蛋白A、G和M水平均正常，类风湿因子检查结果正常。未发现骨髓和其他罕见血液疾病。考虑到蜂窝织炎较轻，排除中性粒细胞减少由感染所致的可能性。鉴于中性粒细胞减少在抗生素治疗之前即已发生，因此理论上与头孢唑啉的使用无关。

最可能导致血液学不良反应的药物包括ASA、速尿和氯吡格雷。但在因ACS入院之前，该患者已曾使用ASA和速尿而未发生不良反应。考虑到急性中性粒细胞减少的一过性，以及没有其他可能的病因，因此在入院后第2 d停用氯吡格雷。中性粒细胞计数绝对值逐渐增加，在第7 d时达到800/mm3，出院(见图1)。

图1. 中性粒细胞计数绝对值随时间而变化的过程 

作为氯吡格雷的替代药物，在入院后第3 d时开始使用普拉格雷治疗ACS。未采用负荷剂量，初始给予10 mg/d，持续治疗至出院后10 d。患者共接受了30 d的二联抗血小板治疗，其中后15 d的治疗包括普拉格雷。出院后第7 d随访血液检查显示，中性粒细胞计数绝对值正常，为4,500/mm3。

 

讨论要点：

药物是中性粒细胞减少的主要原因之一，仅次于感染。但噻吩吡啶类药物引起中性粒细胞减少的机制尚不清楚。

噻氯吡啶、氯吡格雷和普拉格雷均属于噻吩吡啶类药物，均通过阻断二磷酸腺苷与血小板受体P2Y12结合而抑制血小板聚集。其中噻氯吡啶最早被用于临床，但使用者中2.4%发生中性粒细胞减少，目前已基本被血液学安全性更佳的氯吡格雷所取代。CAPRIE试验显示，氯吡格雷组动脉粥样硬化患者的中性粒细胞减少发生率为0.1%，而ASA组为0.17%，两组中分别有0.05%和0.04%的患者中性粒细胞计数降至450/mm3以下。氯吡格雷的治疗适应证包括动脉粥样硬化患者中粥样血栓事件的二级预防，单用或联合经皮冠脉介入治疗急性冠脉综合征(ACS)，以及房颤患者中血栓形成的预防。

普拉格雷的适应证比氯吡格雷更窄，目前获准用于将接受经皮冠脉介入的ACS患者，以减少血栓性事件。在TRITON-TIMI 38试验中，分别有6,813例和6,795例择期PCI的ACS患者接受了普拉格雷和氯吡格雷治疗。结果显示，普拉格雷组仅有2例患者(＜0.1%)发生中性粒细胞减少，而氯吡格雷组有10例(2.2%)。

根据现有的病例报告，从氯吡格雷暴露至发生中性粒细胞减少的间隔时间为2周~数月不等。本例患者在开始使用氯吡格雷后2周时发生中性粒细胞减少。

相关问题：

问题 1  噻氯吡啶、氯吡格雷和普拉格雷这三种噻吩吡啶类药物的血液学安全性如何？

答案：氯吡格雷的血液学安全性优于噻氯吡啶，后者已基本被前者取代；根据现有证据，普拉格雷的血液学安全性又优于氯吡格雷。

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