与阿达木单克隆抗体有关的偏侧膈肌麻痹及肉芽肿性肺炎：一例病例报道

摘要：阿达木单克隆抗体，是一种抗TNF-α的完全人源化单克隆抗体。报道过的副作用，已经引起了一系列与其长期使用相关的安全考量。本文描述一例与因类风湿性关节炎而应用阿达木单克隆抗体治疗相关的肉芽肿性肺炎及偏侧膈肌麻痹的病例。2012年5月，一名57岁男性因应用阿达木单克隆抗体治疗类风湿性关节炎4个月后，出现干咳、呼吸困难及端坐呼吸。患者在2011年11月到2012年2月，一直应用阿达木单克隆抗体。胸部X线检查见右侧膈肌抬高。胸部透视检查见右侧膈肌麻痹。胸部高分辨率CT检查见双肺下叶间质性疾病。右肺下叶开胸肺活检见亚急性肉芽肿性肺炎。2013年7月，患者的呼吸系统症状及此前限制性肺功能检查结果得以缓解。本文报道同一患者中，罕见的并发与阿达木单克隆抗体治疗相关的偏侧膈肌麻痹及肉芽肿性肺炎。

简介：阿达木单克隆抗体是一种用于治疗类风湿性关节炎的抗肿瘤坏死因子α的完全人源化单克隆抗体。报道过的副作用已经引起了诸多对其安全性的考量。阿达木单克隆抗体诱发肉芽肿性肺炎已经有过报道¹。膈神经病变及膈肌麻痹已经发现与阿达木单克隆抗体治疗有关²。我们报道一例患有非活动性克罗恩病6年的57岁男性，2012年5月出现渐加重的干咳、呼吸困难及端坐呼吸2个月。2011年11月，患者被诊断为类风湿性关节炎并开始应用阿达木单克隆抗体。2012年2月，患者出现呼吸系统症状后停药，且未再对类风湿性关节炎进行其他治疗。胸部X线片见右侧膈肌抬高，2008年的检查中无此表现。胸部透视见右侧膈肌麻痹。肺功能检查为逐渐加重的限制性呼吸困难，停用阿达木单克隆抗体1年后完全缓解。开胸肺活检见亚急性非坏死性肉芽肿性肺炎。要完全确定阿达木单克隆抗体的病因性作用很有难度，不过，患者的临床病程、肺功能检查结果、肺活检结果以及影像学异常，都使我们确信，该患者的症状与阿达木单克隆抗体治疗相关的两种罕见副作用、即偏侧膈肌麻痹及肉芽肿性肺炎的异常并发有关。

病例介绍

2012年5月，一位57岁男性非吸烟患者，因2012年2月起，逐渐加重的呼吸困难、端坐呼吸及干咳、并间断性喘鸣而就诊于肺病门诊。2011年11月，经全面的类风湿检查后，他被诊断为类风湿性关节炎并开始应用阿达木单克隆抗体每周40mg皮下注射的治疗。患者将其呼吸系统症状归因于阿达木单克隆抗体，在接受该药物治疗约4个月后停止了用药。其类风湿性关节炎维持在缓解状态，2001年患者曾被诊断为克罗恩病，2006年部分回结肠切除术后一直为非活动状态。2009年起患有高血压病，用喹那普利控制着。其既往用药史和既往手术史再无其他相关情况。患者无肺部疾病或类风湿性疾病的家族史。无有意义的环境暴露史或职业病史。体检生命体征正常。室内环境下其血氧饱和度正常。听诊及叩诊结果正常。其全血细胞计数和CMP正常。胸部X线片检查见右侧膈肌抬高。2008年做的胸片检查中无此结果。肺功能检查呈轻度限制性（表1）。考虑克罗恩病累及肺部。患者经吸入沙丁胺醇和吸入布地奈德治疗。两周后，患者复诊，未诉有任何好转。加用吸入噻托溴铵，并开具了短期应用泼尼松的处方。

表1.连续肺功能检查的结果

肺功能分析	预计值	舒张前实测值	所占百分比	舒张前实测值	所占百分比	舒张前实测值	所占百分比
		2012年5月a	2012年5月a	2012年9月b	2012年9月b	2013年7月c	2013年7月c
用力肺活量FVC（L）	3.66	2.5	68	2.06	56	3.01	86
第一秒用力呼气容积FEV1（L）	2.71	2.06	76	1.73	64	2.36	88
FEV1/FVC（%）	74	83		84		78
肺总量TLC（L）	5.03	4.34	86	3.52	70	5.14	103
一氧化碳弥散量DLCO，ml/mmHg/min	22.1	13.9	68	11.8	54	14.1	68

仅2013年7月时对支气管扩张剂具有轻度反应

a：患者自2011年11月至2012年2月一直接受阿达木单克隆抗体治疗，2012年5月就诊于肺病门诊。

b：2012年9月、泼尼松治疗两个月后，可见限制性加重了。

c：2013年7月，肺功能检查正常。

2012年7月，患者因重度呼吸困难、端坐呼吸及喘鸣而就诊于急诊科。室内环境下其血氧饱和度为94%。肺底具有轻度呼气哮鸣音。血液检查正常。胸部X线片检查见右侧膈肌持续性升高，无其他异常结果。胸部常规CT检查未见间质性肺疾病。也无栓塞性肺疾病。对患者按照可能是克罗恩病肺部受累加重而治疗。静脉应用甲泼尼龙3天；患者反应性差；吸入沙丁胺醇、吸入沙美特罗/氟替卡松、吸入噻托溴铵、喷雾应用布地奈德的状态下出院。出院时仍使用泼尼松龙每天60mg的维持剂量。

2012年8月，患者仍有症状。仍继续着相同治疗。2012年9月，患者因逐渐加重的呼吸困难、端坐呼吸及干咳而就诊于肺病门诊。室内环境下，其血氧饱和度为95%。体检正常。胸部X线片见右侧膈肌持续性抬高。重复肺功能检查见限制性功能障碍显著加剧（表1）。胸部高分辨率CT扫描见双肺下叶非特异性间质疾病（图1）。鉴于其虽然接受了泼尼松龙治疗，但肺功能检查中限制性功能障碍加剧、影像学结果、临床无改善，因此推荐患者做开胸肺活检。泼尼松龙缓慢减量应用中。

2012年10月，开胸肺活检前，心胸外科医生检查了被忽略的右侧膈肌抬高。胸部透视见右侧膈肌麻痹。开胸肺活检见亚急性非坏死性肉芽肿性肺炎，伴不同程度的空腔形成，符合克罗恩病肺部受累或特异性药物反应（图2）。患者用着同样的吸入药物而出院。

2012年10月时，要区分这一活检结果是患者的克罗恩病肺部受累、还是与阿达木单克隆抗体有关是很困难的。2013年1月及2月的随访期间，患者并无显著改善。仍在用同样的治疗。

2013年7月，患者按约随访于肺病门诊，其呼吸系统症状自2013年3月开始逐渐缓解起、已经消退了。体检正常。胸部X线检查中，其右侧膈肌抬高仍存在。不过，肺功能检查正常（表1）。我们未再做胸部透视和高分辨率CT检查。患者继续吸入沙丁胺醇、噻托溴铵及沙美特罗/氟替卡松。

图1.胸部高分辨率CT扫描，双下肺间质性病变。

图2.右下肺活检，见亚急性肉芽肿性肺炎。

讨论：

TNF-α抑制剂与脱髓鞘性疾病之间可能有关已经有所考虑。美国食品与药品管理局脱髓鞘性疾病回顾性数据库中，2001年有19例与应用抗肿瘤坏死因子α抑制剂有关³。受累患者表现为意识错乱、共济失调及感觉异常。神经系统改变有面神经麻痹、视神经炎、轻度偏瘫、横贯性脊髓炎及格林-巴利综合征（Guillain-Barré syndrome）⁴。肿瘤坏死因子α的生物中和已经可疑会诱发脱髓鞘⁵。已经报道了一例用阿达木单克隆抗体治疗牛皮癣后发生膈神经病变及膈肌麻痹的病例²。2008年患者胸部X线片未见右侧膈肌抬高。自2008年起，唯一新出现的相关事件只有2011年11月诊断为类风湿性关节炎并开始阿达木单克隆抗体的治疗。我们未能从文献中找到类风湿性关节炎或克罗恩病与膈神经病变或膈肌病变之间的病因性关系。尽管我们未做膈神经电诊断检查或组织病理学检查，但我们认为，新出现的右侧膈肌抬高及麻痹可能是右侧膈神经脱髓鞘的结果。

肉芽肿性肺炎与阿达木单克隆抗体或其他肿瘤坏死因子α抑制剂有关^1,6,7。最近也报道了一例与阿达木单克隆抗体相关急性肺损伤的病例⁸。另一方面，具有炎症性肠病的患者也可以发生肺部受累⁹。因此，要证实肺活检中的结果与阿达木单克隆抗体有关，极具挑战性。我们也会讨论这一事实：倾向于阿达木单克隆抗体的病因作用。

克罗恩病肺部受累罕见，患者一般具有伴发的活动性肠病¹⁰。阿达木单克隆抗体是肠道克罗恩病一线治疗药物之一¹¹。在具有肺部受累的患者中，已经提出作为克罗恩病肺部表现的治疗方案。如果存在肺部受累，我们认为是矛盾的、且阿达木单克隆抗体导致此前存在的静息性肺病爆发是不常见的。关键还要指出这一点：我们这例自2001年起就伴有肠道克罗恩病病史的患者，11年中此前一直无任何呼吸道症状、直至用阿达木单克隆抗体治疗4个月后。开始阿达木单克隆抗体治疗与出现症状直接的时序性关系非常清楚。文献中，开始用抗肿瘤坏死因子α治疗类风湿性关节炎后出现呼吸系统症状间隔范围为3周至51周，大部分发生在3个月内^12,13。我们这例患者呼吸系统症状的发生也落在这一范围内。

此外，炎症性肠病所致肺实质的病变，常经糖皮质激素治疗而改善¹⁴。与此矛盾的是，我们这一例在2012年7月至9月用强的松治疗期间，表现出持续恶化的呼吸系统症状，且肺功能检查明显恶化，做了胸部高分辨率CT检查后不得不将肺活检作为最后的诊断方法。这一事实也支持阿达木单克隆抗体的病因作用。

2013年3月，停用阿达木单克隆抗体一年后，患者注意到有显著的临床改善，2013年7月，其症状完全缓解、且肺功能检查也正常。限制性肺功能障碍的完全缓解，也是支持阿达木单克隆抗体发挥了病因性作用的另一事实。右侧膈肌抬高一直存在于胸部X线片检查中。复查胸部透视并复查胸部高分辨率CT检查可能分别有助于证实右侧膈肌麻痹及肺实质疾病可能存在的改善。患者当前无症状，这些检查都没有做。

我们认为，一年内，肺实质损伤缓解、单侧膈肌麻痹可能仍存在，但仅此尚不足以导致患者的呼吸系统症状。

排除另一药物作用及可能存在的药物相互作用也是必要的。我们未能从文献中找出喹那普利与肉芽肿性肺炎或膈肌肌病间有关。此外，患者在其呼吸系统症状出现之前，已经应用喹那普利3年了。我们也未能找到可以支持药物相互作用这一考虑的喹那普利和阿达木单克隆抗体之间关系的文献。

排除肉芽肿性肺病的病原学感染也很重要。不过，我们并未考虑感染性病原体。从表现上，我们这例患者并无带痰的咳嗽、发热、寒战或体重减轻。2012年7月，鉴于胸部CT检查结果正常，我们并未做支气管镜检查。2012年10月，由于肺活检并无坏死性肉芽肿，因此结核分枝杆菌或真菌感染似乎也不可能。我们这例患者在未用抗菌治疗的情况下也缓解了。我们并未做分枝杆菌、真菌或寄生虫的特殊染色，但我们认为根据临床表现和患者的危险因素，感染性病原体一定可以被明确排除。

鉴于呼吸系统症状的出现与开始使用阿达木单克隆抗体之间存在明确的时序关系，因此，可能是由膈神经脱髓鞘所致的右侧膈肌抬高与麻痹、尽管强的松治疗但仍恶化、停用阿达木单克隆抗体1年后症状缓解且肺功能检查中限制性异常得以逆转、加之全面回顾文献后，我们将该患者的表现归因于阿达木单克隆抗体。

结语

总而言之，接受阿达木单克隆抗体治疗患者的呼吸系统症状必须引起注意。必须做肺部诊断性检查以评估阿达木单克隆抗体治疗带来的危险与获益。需要进一步研究以理解阿达木单克隆抗体副作用的机制。在同一患者中，我们报道了与阿达木单克隆抗体治疗相关的两种罕见副作用：单侧膈肌麻痹及肉芽肿性肺炎。