与衰减型家族性腺瘤性息肉病相关的肝细胞癌

病例简介：

患者，女，年龄42岁，因1个月以来出现早饱和腹部右上象限不适而就诊。患者的父亲为意大利裔且有FAP家族史，父亲和他的5名同胞均在40多岁时发生多发性结肠息肉。患者的母亲为欧洲混血，除了母亲罹患头颈癌之外无恶性肿瘤家族史。通过DNA测序发现，距离外显子4末端5个碱基对(IVS4+5G＞A)的非编码间隔序列(IVS)中存在一个核苷酸替换，这一突变表达为一种截短的APC蛋白。定期结肠镜筛查(从18岁时开始)直至41岁时才出现异常结果。当时，该患者同时接受了上食管胃十二指肠镜(EGD)和结肠镜检查。EGD显示胃体和胃底的息肉多到难以计数。结肠镜显示盲肠和升结肠中约有20多枚微小的腺瘤性息肉(直径均＜5 mm)，横结肠中有数枚息肉，降结肠、乙状结肠和直肠中无息肉。该患者被诊断为衰减型FAP(aFAP)，并在出现腹痛1年前接受了全腹结肠切除术伴回肠直肠吻合术，病理检查未发现高级别发育异常或恶性肿瘤。

出现腹痛时体格检查发现明显肝肿大但无巩膜黄染或腹水。血液检查显示总胆红素1.0 mg/dl[正常范围(NR)，0.2~1.3 mg/dl]，天冬氨酸转氨酶46 U/L(NR，5~40 U/L)，丙氨酸转氨酶55 U/L(NR，7~56 U/L)，碱性磷酸酶422 U/L(NR，44~147 U/L)，γ谷氨酰转肽酶282 U/L(NR，20~140 U/L)，甲胎蛋白0.95 ng/mL(NR，0~5 ng/ml)。不幸的是，MRI显示该患者有1个巨大的肝脏肿物(22.5×12.6 cm)(见图1A)。肿物活检显示成熟肝细胞呈花环状排列，伴有轻度细胞学异型性(见图1B)。网状纤维染色显示缺乏正常的网状纤维结构，支持高分化肝细胞癌(HCC)的诊断。该患者因不符合米兰标准而未被列入等待肝移植名单，但她随后在中国北京接受了原位肝移植，并在肝移植后接受了辅助静脉注射阿霉素治疗，每3周1次，治疗5个周期。

该患者在肝移植前接受了乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)血清学检查，结果均为阴性。但在移植了来自中国供体的肝脏后，该患者出现了HBV感染，HBV核心抗体(HBcAb)阳性而HBV表面抗原(HBsAg)和HBV表面抗体(HBsAb)均为阴性。在肝移植后2个月~1.5年期间未出现肝酶异常，HBcAb从阳性转为阴性，HBV核心抗原(HBeAg)转为阳性，HBV核心抗体(HBeAb)、HBsAg和HBsAb仍为阴性。HBV DNA病毒载量变为测不出，为1,090,000 IU/ml。HBV为基因B型，无聚合酶、核心蛋白和BCP突变。

移植术后常规行腹部影像学检查。移植术后1年半时行腹部MRI检查，发现数个边缘增强的肿物，直径约3 cm(见图1C)，肾周软组织还发现1枚肿物。超声引导下经皮穿刺，对1枚肝脏肿物取活检，结果证实为HCC(见图1D)。该患者接受了化疗栓塞序贯索拉非尼治疗，但肿瘤仍继续进展，约在发现复发后1年时死亡。

讨论要点：

FAP是一种常染色体显性遗传病，特点是结肠和直肠内有大量腺瘤性息肉。cFAP表型的特征是在青少年时期即可开始出现息肉，大约在40岁左右出现腺瘤，而且在胃肠道内出现成百上千个息肉。aFAP表型与cFAP表型的差异在于发病年龄、息肉的数量和位置。aFAP患者要到40多岁时才开始出现息肉，而且通常息肉数量少于100枚，且主要分布在右侧。本例患者的临床表现并不符合cFAP，而与aFAP吻合，特点是较晚发病、胃部息肉数量大、结肠息肉相对较少。

FAP患者可以有结肠外表现：胃和十二指肠腺瘤，壶腹周围癌和胆管癌，空回肠腺瘤，下颌骨、颅骨和长骨骨瘤，软组织病变(如皮样囊肿和硬纤维瘤)，甲状腺癌，以及中枢神经系统肿瘤。FAP患者很少罹患肝脏肿瘤，曾见诸报道的FAP患者肝脏肿瘤包括腺瘤、肝母细胞瘤、纤维板层癌和HCC。

FAP是由APC(腺瘤性息肉病大肠杆菌)基因突变引起的疾病。人类APC基因位于第5号染色体长臂，被认为是一种抑癌基因。目前已在FAP患者家族中发现了超过800种生殖细胞系APC基因突变，多数涉及外显子3至密码子1700(外显子15)，导致蛋白缩短或缺失。81%的cFAP患者和30%的aFAP患者可检出生殖细胞系APC突变。

1950~2011年，文献中仅报道了10例与FAP/Gardner综合征相关的HCC，包括本例患者。而本例患者是迄今首例见诸报道的aFAP相关性HCC，也是首例aFAP患者发生的肝移植后HCC复发。该患者特殊的APC基因突变在HCC发生中的作用值得进一步研究，以便更好地理解HCC的发病机制。

临床实践要点：

·与家族性腺瘤性息肉病(FAP)相关的肝细胞癌(HCC)十分罕见。在1950~2011年期间，文献中仅有数例典型FAP(cFAP)相关性HCC的报道。

·本文首次报告了1例与衰减型FAP(aFAP)相关的HCC患者。该患者的外显子4后的非编码区存在一种单核苷酸突变，这在aFAP中十分罕见，亦未见于既往报道的cFAP相关性HCC病例。本例患者曾因22 cm大小的HCC而在中国接受肝移植，但1.5年后HCC复发。

·FAP患者可有结肠外表现，包括HCC。如果FAP患者发生右上象限腹痛、黄疸或无故体重下降等临床相关症状，就可能需要进行HCC相关检查。

相关问题：

问题 1  aFAP与cFAP的临床特征有何区别？
答案：cFAP在青少年时期即可开始出现息肉，大约在40岁左右出现腺瘤，在胃肠道各段均出现大量息肉；aFAP通常到40多岁时才开始出现息肉，息肉数量常少于100枚，且主要分布在右侧。

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