病案室

皮肤色素沉着、反复四肢乏力29年,加重4天——上海瑞金医院病例

2009-05-30 23:05  点击次数:1365发表评论

海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌科
 
孙首悦 李小英 苏珽为 杨军 张曼娜 李娜 张惠杰 王卫庆 宁光
 
男性,29岁,因皮肤色素沉着、反复四肢乏力29年,加重4急诊入院。患者足月顺产,自然分娩,出生时,APGAR评分为0分。出生后全身皮肤黑色素沉着,呼吸弱,拒食,给予氢化可的松替代治疗好转。经常出现乏力,纳差,恶心,呕吐,抵抗力差,易感冒,血压偏低,嗜咸食,有口干,喜饮水,多尿,尿量与饮水量相当。生长发育和智力发育均低于正常同龄人。未出现青春期启动,无第二性征发育,但身高不断缓慢生长,出现驼背X型腿。入院前4日开始又有发热、精神委靡、全身乏力、不能站立、行走困难。家族史中,有一姐姐生长发育良好,但成年后不孕不育,曾行B超示子宫、卵巢偏小。有一哥哥出生时有与其相似的症状,1日后夭折。
 
体格检查
 
血压110/70mmHg,身高178cm,体重68kg,上部量84cm。全身皮肤黏膜黑色素沉着,关节、阴囊、唇、齿龈、舌及暴露部位为甚,部分呈明显颗粒状,伴有皮肤干燥,脱屑。无喉结,无胡须、阴毛、腋毛生长。外阴为男性幼稚型,阴囊内仅左侧睾丸触及,1.5cm ×1.5cm ×1.0cm;脊柱前曲,骨盆左侧倾斜,下肢呈“X”型,有通贯手
 
实验室检查
 
Na+119.4mmol/L (正常范围:130147mmol/L)K+8.07mmol/L (正常范围:3.55.1mmol/L);血PH7.27 (正常范围:7.357.45),二氧化碳(CO2)13.7mmol/L (正常范围:2131mmol/L);尿素氮(BUN)19mmol/L (正常范围:2.57.1mmol/L),肌酐(SCr)157μmol/L (正常范围:53115μmol/L),尿酸(UAc)503μmol/L (正常范围:160430μmol/L);血浆促肾上腺皮质激素(ATCH)3195ng/L (正常范围:1278ng/L)8Am血皮质醇(F)97μg/L (正常范围:70~220μg/L)24小时尿F35.4μg (正常范围:2090μg);促卵泡素(FSH)1.80mIU/ml (正常范围:1.413.6mIU/ml),促黄体素(LH)0.62mIU/ml (正常范围:1.310.1mIU/ml),血清睾酮(T)<0.08ng/ml (正常范围:1.88.4ng/ml), 17-羟孕酮(17-OHP)0.20ng/ml (正常范围:0.613.34ng/ml);基础血浆肾素活性(PRA)3.44ng/ml/h (正常范围:0.15.5ng/ml/h),基础血浆血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)979.00 pg/ml (正常范围:18.00103.00pg/ml),基础醛固酮(Aldo)17.80pg/ml (正常范围:29.4161.5pg/ml)
 
GnRH兴奋试验:
 

 
0’
30’
45’
90’
120’
FSH (mIU/m)l
1.89
2.13
2.43
2.78
3.04
LH (mIU/ml)
0.44
0.83
1.20
1.73
1.53

 
特殊检查
 
睾丸超声:左侧睾丸发育不良,右侧睾丸未探及。左手腕关节测骨龄:15岁。骨密度:严重骨质疏松。肾上腺CT:双侧肾上腺萎缩。染色体核型:46,XYDAX-1基因突变类型:637delC。
 
图1 家系图:有一哥哥出生时有与其相似的症状,1日后即夭折。有一姐姐生长发育良好,但成年后不孕不育,曾行B超示子宫、卵巢偏小。——点击看大图
 
图1  家系图:有一哥哥出生时有与其相似的症状,1日后即夭折。有一姐姐生长发育良好,但成年后不孕不育,曾行B超示子宫、卵巢偏小。
 
 图2 身高生长曲线图:身高自幼矮于正常同龄人,但在18岁以后身高仍在持续均匀增长,至29岁仍有长高趋势,最终身高超过正常成人平均水平。——点击看大图
 
图2  身高生长曲线图:身高自幼矮于正常同龄人,但在18岁以后身高仍在持续均匀增长,至29岁仍有长高趋势,最终身高超过正常成人平均水平。
 
图3 A. 口腔黏膜、牙龈、舌苔见明显颗粒状黑色素沉着;B. 颈部皮肤可见黑色素沉着,伴有皮肤干燥,脱屑;C. 指间关节见黑色素沉着;右侧为正常对照;D. 通贯手。——点击看大图
 
图3  A. 口腔黏膜、牙龈、舌苔见明显颗粒状黑色素沉着;B. 颈部皮肤可见黑色素沉着,伴有皮肤干燥,脱屑;C. 指间关节见黑色素沉着;右侧为正常对照;D. 通贯手。
 
图4 外生殖器幼稚,右侧隐睾。——点击看大图
 
图4  外生殖器幼稚,右侧隐睾。
 
 图5 A. 上腹部CT:双侧肾上腺萎缩(箭头所示)。B. 手正位片提示骨龄符合15岁左右男性。——点击看大图
 
图5  A. 上腹部CT:双侧肾上腺萎缩(箭头所示)。B. 手正位片提示骨龄符合15岁左右男性。
 
  图6 垂体MR平扫:未见明显异常。——点击看大图        点击看大图
 
图6  垂体MR平扫:未见明显异常。
 
 图7 下腹部CT:左侧小睾丸,右侧腹股沟隐睾(箭头所示)。——点击看大图 
 
图7  下腹部CT:左侧小睾丸,右侧腹股沟隐睾(箭头所示)。


本疾病的诊断是什么?
X连锁先天性肾上腺发育不良(X-linked adreal hypoplasia congenita,AHC)合并低促性腺激素性发育不全(hypogonadotropic hypogonadism,HH),代谢性酸中毒,骨质疏松症。

讨论
 
先天性肾上腺皮质发育不良(AHC)症是少见的遗传性疾病,其遗传方式可以是常染色体隐性遗传,表现为出生后低钠血症和高钾血症,脱水等肾上腺皮质功能减退的失盐的症状,大部分为多发性内分泌腺体自身免疫病的临床表现之一,致病基因为APS基因;也可以是X染色体性连锁的隐性遗传,除肾上腺皮质功能减退外,还合并低促性腺激素性发育不全(HH),由于DAX-1基因突变所致。
 
1948年由Sikl发现并报道第一例X连锁AHC,Weiss和Mellinger于1970年首先报告AHC家系(Weiss and Mellinger, 1970),Hay等于1981年报告AHC患者合并HH(Hay and Smail et al., 1981),Muscatelli等于1994年在AHC合并HH患者中发现了DAX1基因突变(Muscatelli and Strom et al., 1994)。该病并不多见,1994年至今国外仅报道约100例左右DAX-1缺陷的家系。国内杨军等在2007年首次报道有表兄弟两人发病的一个DAX-1缺陷家系并做出基因诊断(杨军 and 张惠杰 et al., 2007)。DAX-1基因突变所致的AHC由作为携带者的母亲遗传给儿子,令50%出生的男孩得病及50%的女孩成为携带者,而其余50%的男孩和女孩则完全正常。
 
DAX-1基因属于孤儿核受体,在下丘脑、垂体、肾上腺以及性腺表达,功能与细胞增殖与分化有关,并影响这些部位类固醇激素的合成,其突变可导致肾上腺皮质发育障碍,类固醇激素合成缺陷,下丘脑GnRH细胞和垂体产生LH及FSH的细胞发育障碍,以及睾丸发育不良。
 
患者在出生时即表现出明显的失盐症状,几乎夭折,经糖皮质激素替代治疗后症状有所好转,在以后的治疗中,只用了少量的可的松替代,从而使机体长期处于肾上腺皮质功能相对不足的状态,尤其是盐皮质激素不足。在一般情况下,机体尚可有代偿机制在维持正常运转,如多饮、嗜咸饮食等。但在遇到应激状况时,体内的糖及盐皮质激素明显不足,经常出现失盐、脱水、低血压以及乏力、嗜睡等症状,因上述症状自行好转,故未引起家属特别重视,只是皮肤黏膜的色素沉着日益加重。同时由于性腺发育不全,体内缺乏性激素,骨骺无法闭合,身高在不断均匀增加,加之由于长期失盐,高血钾,代谢性酸中毒造成严重的骨质疏松。患者于是便在这特殊的情况下逐渐成长,直至最后机体严重失代偿来医院就诊。
 
在征得患者及家属同意后,我们对患者及其父母和姐姐进行了外周血DNA的DAX-1基因检测。发现患者DAX-1基因发生647delC移码突变,导致碱基序列移位,翻译的氨基酸顺序变化,蛋白质失去功能。其母亲和姐姐均为该突变的携带者,其父亲正常。查阅文献,该位点的突变为国际上首次发现。
 
DAX-1缺陷所致的AHC临床罕见,需与Xp21临近基因缺失、伴有失盐型的先天性肾上腺皮质增生症(CAH)、FTZF1基因突变、肾上腺脑白质营养不良症、ACTH抵抗综合征、Addsion病等其它疾病仔细鉴别。
 
DAX-1患者的肾上腺皮质激素缺乏相对较重,足量的盐皮质激素和糖皮质激素替代治疗需贯穿终生,且糖皮质激素宜选用更符合生理分泌的短效制剂按照皮质醇分泌的生理周期给药。
 
对于进入青春期年龄的患者,还应进行性激素的替代治疗。可以用绒毛膜促性腺激素(HCG),或睾酮治疗。由于DAX-1基因的突变导致整个下丘脑-垂体-性腺轴的发育不良,靶器官即睾丸对促性腺激素的反应不佳,生精能力有限,多不孕不育,治疗以改善男性体征,促进男性第二性征发育,促使骨骺闭合为目标。因此使用HCG促使睾丸发育分泌雄激素的疗效欠佳,意义不大。一般都主张用睾酮口服、注射或皮肤贴剂来促进性征发育。
 
在调查该家系及以往收集的DAX-1缺陷家系我们发现,女性DAX-1基因携带者虽无AHC症状,但往往伴有子宫卵巢偏小,甚至不孕不育。文献报道DAX-1的双倍型或过度表达可致剂量依赖性XY性反转。而对于DAX-1基因突变的XX杂合子,虽为DAX-1双倍型,是否因其中之一突变而导致表达不足,从而导致子宫卵巢发育不良需要进一步研究以明确。
 
总之,DAX-1基因缺陷所致的X性连锁遗传的AHC和HH临床发病率仍不明确,在发现有肾上腺皮质功能减退的男孩时,应对其进行常规DAX-1基因筛查,如诊断明确,应进行家系调查,明确不典型发作病例或突变基因的携带者。一旦诊断明确,应及时有效地对患者进行合理规范的治疗,以免贻误病情,对机体造成更大的伤害。

学科代码:内分泌学与糖尿病   关键词:
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