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隐藏Hedgehog（HH）信号通路能够控制多发性骨髓瘤（MM）细胞的更新，而自我更新机制的激活在MM复发过程中可能起到至关重要的作用。目前，多数研究认为MM的发病主要基于CD138+细胞的分子特性。然而，新近研究表明，更原始的CD19+前体克隆在MM的发病中也可能起到重要作用。该研究将126例新诊断为MM的患者分为训练集和测试集，在接受自体干细胞移植（ASCT）治疗前，对上述患者行以硼替佐米为基础的一线药物治疗，并对其进行基因表达谱（GEP）与基因组分析。通过免疫磁珠法分离每位患者的CD138+浆细胞；在18例患者中分离出CD19+ B细胞。表达数据通过Western Blot实验加以验证。
通过GEP与蛋白分析发现，尽管HH基因在细胞中广泛表达，但与正常对照组相比，HH信号通路在CD138+与CD19+的MM细胞中低表达。之后，对训练集进行聚类分析，以研究HH信号通路的异质性，结果表明：根据10种基因（SHH、IHH、DHH、SMO、PTCH1、PTCH2、SUFU、GLI1、GLI2和GLI3）的HH表达特征足以将训练集分为两个亚组，分别包含39例（群组-1）和37例（群组-2）患者。通过对含有50例患者的独立队列研究验证群组稳健性，结果显示：31例患者被分配到群组-1，19例患者被分配到群组-2。与群组-1相比，群组-2中的HH信号通路整体显著活化。值得注意的是，从群组-2患者中获得的CD19+B细胞的HH信号通路下调，而从群组-1患者中获得的CD19+B细胞的HH信号通路上调。对B细胞进行的Western blot实验证实了这种对立的HH基因行为。最终，群组-2患者中的CD138+基因组具有更高的不稳定性，而群组-1患者基因组主要表现为超二倍体。此外，HH信号通路的高表达可以显著影响至肿瘤进展时间（TTP）（HRs=2.37）及总生存率（OS）（HRs=2.61。对国际分期系统（ISS）Ⅲ期和细胞遗传高风险改变等变量进行多因素分析，证实了HH过表达是MM的一个独立预后因素。
研究表明，HH信号通路表达调控存在时序性。而在CD138+细胞中，HH信号通路的激活提示疾病进展更为成熟和预后不良。
