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CD 38, novel monoclonal antibodies targets, immunotoxin
关于CD38、新型单克隆抗体靶标和免疫毒素的研究进展

演讲者: UCSF Medical Center  Martin Thomas G.

Isatuximab是抗CD38单克隆抗体,之前被称为SAR650984,是治疗难治复发骨髓瘤很有效的药物。2014年在ASCO会议上首次出现Isatuximab研究结果,I期临床试验随后进行。作为第一个针对难治复发多发性骨髓瘤的主要临床研究,该研究纳入重度治疗后骨髓瘤患者群体。结果显示,单药每两周给药剂量为10mg/kg时,总体缓解率可达32%。标准危险组接受单药治疗的治疗有效率可达28%。高风险基因型骨髓瘤患者中的单药治疗有效率可达22%。采用了联合来那度胺和地塞米松的治疗方案,31例难治复发骨髓瘤患者每两周10mg/kg剂量时,总体缓解率可以达到63%。对于已经接受重度治疗的患者群体而言,缓解率相当可观。

在NK细胞免疫治疗方面,12例KIR3DL1阳性和HLA-BBw4-Ile80阳性患者的缓解率高达80%,PFS也较长,显著优于KIR3DL1阴性和无HLA-B Bw4 Ile80表达的患者。深入考察基础基因表达量与疾病缓解率的关系发现,患者拥有KIR3DL1基因拷贝数为2时,总体缓解率最高。KIR和HLA基因分析有望用于预测疾病缓解情况。

抗体药物偶联制剂(ADCs)是通过抗体直接向靶细胞传送毒性药物,包括三部分:抗体,保持毒性药物失活状态的偶联体和毒性药物,通过细胞表面抗原抗体结合,内化抗原抗体结合物,在细胞内释放毒性药物。在一项采用ADC联合来那度胺-地塞米松方案的多中心I/IIa期临床试验中,入组的患者70%曾接受来那度胺治疗,30%来那度胺治疗无效。研究结果显示,ADC是一个很安全的抗体,TMD是100mg/m2。这项研究的总缓解率是78%。采用II期临床试验推荐的剂量进行治疗后,总缓解率可达83%。除此之外,来自葛兰素史克公司的GSK2857916和来自UCSF的B.Liu博士试验室的ADC药物在实验中表现出强大的肿瘤抑制效能,是目前较为看好的两个ADC。

核酸适体就是单链DNA和RNA分子,可以快速且廉价制备。核酸适体可针对细胞表面分子和任意细胞,可以通过链接子进行修饰,偶联上希望使用的毒性药物,甚至可以加载多种不同的毒性药物,也可以用以图像示踪。目前核酸适体技术已经在其他肿瘤中开展了临床试验。

总之,Isatuximab是治疗难治复发骨髓瘤很有效的药物。标准危险组难治复发骨髓瘤患者接受单药治疗的治疗有效率可达28%,在高风险基因型骨髓瘤患者中的治疗有效率可达22%;联合用药时,总缓解率可达60%以上。KIR和HLA基因分析有可能成为预测性生物标志物。在抗体偶联药物技术、核酸适体技术是给未来治疗带来新的希望。