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Inhibitors (KPT-KSP)
抑制剂(KPT-KSP)

演讲者: M.D. Anderson Cancer Center  Jatin J. Shah

来自多个研究者的强有力的临床前证据证明,CRM1是KPT抑制剂Selinexor的重要靶点。CRM1在骨髓瘤细胞中的表达增强,这与正常细胞截然相反,而且CRM1表达的增加与骨病的进展相关。回顾性分析发现,那些接受硼替佐米治疗的患者中,与CRM1表达降低的患者相比,CRM1表达增加患者的结果更差。

Selinexor单药治疗的一项I/II期研究中,采用3+3设计,剂量范围较宽。从3mg/m2到80 mg/m2。采取不同的给药方式,从每月给药4次,8次到10次。患者具有不同的组织学表现,从骨髓瘤,到巨球蛋白血症,再到淋巴瘤。共35例骨髓瘤患者既往接受了5个月的治疗,且经过了预治疗。Selinexor单药治疗的不良事件首先是胃肠道毒性,是这类药物最常见的不良反应。绝大多数的不良事件为1级和2级。呕吐和腹泻发生率最高可达50%。Selinexor单药治疗时也可能发生血液学毒性,如血小板减少。很遗憾的是,Selinexor单药治疗的活性有一定的限制。35例患者中有29例缓解,仅有1例达PR,6例达MR。然而,当Selinexor联合地塞米松时显示了明确的活性,接受Selinexor 45 mg/m2 治疗的10例患者中,一共有6例患者既往接受过多重治疗,其中有5例达PR,1例达CR。对治疗的全部10例患者的分析显示,OBR缓解率仍可达60%,CBR为80%。

KSP是一种微管运动蛋白,需要有丝分裂和纺锤体分离。通过抑制这个靶点,可形成双极纺锤体并导致细胞死亡。Filanesib是一种特殊的变构KSP抑制剂,其作用机制独特,与Selinexor相似,与其他药物无交叉耐药。Filanesib单药治疗显示出良好的临床前数据,在几个骨髓瘤细胞系中有活性。同样重要的是,当与硼替佐米联用时,Filanesib可起增强或协同作用。一项关于Filanesib的 II期研究中,队列1是Filanesib单药治疗。这些患者为经硼替佐米和IMiD治疗的复发性骨髓瘤;队列2是与地塞米松联用,这些患者为三重耐药,对Len,硼替佐米和地塞米松均耐药,经最后一线的治疗即充足的烷化剂治疗仍耐药。结果显示,Filanesib耐受性很好,没有看到心脏、肾脏或肺毒性。但无论单药组还是联合组,均有明显的3/4级不良反应,包括中性粒细胞减少和血小板减少。但是,其血液学毒性具有可逆性,是非累积的,且很短暂,因此不具有临床意义。

来自印第安纳州的关于来那度胺-Filanesib联合治疗的数据显示,来那度胺27 mg联合Filanesib足量1.5 mg是安全的。这些患者中,100%的患者对硼替佐米耐药或不耐受,80%的患者对Len耐药。治疗后总体缓解率37%,优于来自研究002和003的来那度胺单药治疗。

现有数据证实,KSP确实是骨髓瘤和其他血液恶性肿瘤中很重要的一个靶点。