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隐藏实验性药物抑制AKT1和2显示出了一些细胞杀伤特性。如果观察那些表达磷酸化AKT的细胞，相较于不表达磷酸化AKT的细胞，它们对这种细胞杀伤更为敏感。免疫组化结果显示磷酸化AKT在多发性骨髓瘤侵润的骨髓中高表达。用药物处理这些细胞株时会发现存在两种细胞亚型，不敏感型和敏感型。在更大的程度上，敏感度与磷酸化AKT的表达水平相关。这个现象是完全特异性的，但其中必然存在显著的相关性。
基于这些结果，临床上我们将要花一些时间去等待以AKT为靶点的有效药物。第一个在人体开展的研究已于去年发表，使用的药物是Afuresertib。这是一项所有受试者均为血液系统肿瘤的研究。最终有32例骨髓瘤患者入组了这项研究。这项研究显示药物最大耐受量（MTD）为125mg，是基于几例淋巴瘤患者肝脏转氨酶的情况，但事后回顾发现这些患者的肝酶异常可能是由于淋巴瘤肝脏浸润而导致的。研究显示Afuresertib单药治疗对不少疾病晚期的患者有效。
体外试验的数据提示AKT抑制剂能增加硼替佐米的效果。基于此，一项Ib期临床研究中使用Afuresertib联合硼替佐米/地塞米松治疗MM患者，这个试验中Afuresertib的药物最大耐受是150mg。药物毒性主要来源于硼替佐米，并且没有累积毒性的现象。总体有效率非常好，临床获益率达到73%。但在硼替佐米耐药的患者亚群中，每天给予一次AKT抑制剂联合治疗的客观缓解率是43%。
MAPK通路也许是在肿瘤中最广泛的一条通路，并且相当多的实体瘤会有RAS和BRAF的突变。在实体瘤领域已经开展了很多与这条通路有关的工作，评估该通路上的抑制剂以及这些抑制剂的联合。我们研究了各种不同的MEK抑制剂。我们同样也研究了一些RAF抑制剂。我们最近在做的是研究RAS突变的细胞。我们研究FGFR（纤维母细胞生长因子受体）通路有异位表达的细胞。因为一些数据提示这些异常可能是相互排斥的。我们也对野生型细胞进行了研究。
我们观察到了MEK抑制剂的活性，尤其是在RAS突变的细胞中。但是没有发现RAF抑制剂的活性。今年早些时候发表的白血病文献中显示，一组异质性很强的患者接受曲美替尼单药或者曲美替尼联合其他各种不同药物方案的治疗。这是一项极为重要的研究，印证了MEK抑制剂在部分患者中有效的观点，尤其是对于骨髓瘤患者而言。最让我们吃惊的是MEK抑制剂与其他药物的协同效果。我们采集了一些对美法仑和地塞米松完全耐药的原发性肿瘤细胞。使用一系列不同的MEK抑制剂都显示出了令人印象相当深刻的杀伤增敏效果。
