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隐藏蛋白酶体抑制剂在多发性骨髓瘤的治疗中具重要地位。目前开发的来那度胺、 Ixazomib 和Oprozomib这些药都是针对蛋白酶体的β5亚基，一些是可逆的，一些是不可逆的。
Marizomib是一种提取自革兰氏阳性菌的天然化合物，而且与其他的抑制剂不同，它是一个广泛的蛋白酶体抑制剂——它可以抑制蛋白酶体全部三个亚基——糜蛋白样，胰蛋白样和天胱蛋白样。通过共价结合达到可逆的抑制。Anderson实验室进行的一项临床前研究显示，在小鼠骨髓瘤皮下移植模型当中，与来那度胺联合，Marizomib表现出了显著的活性，肿瘤体积显著减小。
因此，我们开始了一项试验，主要目标是要证明三联疗法的最大耐受剂量，并找到泊马度胺、Marizomib 和低剂量地塞米松的推荐剂量，进行下一步评估。所有参与试验的患者，先前已经使用过来那度胺和硼替佐米，而在进行试验的时候，所有的患者都出现了复发或者难治。约40%的患者属于细胞遗传学高风险。结果，在第一个治疗循环结束时，14个患者当中有10个已经对三重治疗表现出一些应答。在某些情况下，应答的时间仍在持续，并且明显有很多带有细胞遗传学高风险特征患者都在1b研究阶段出现了显著的应答。此外，三重疗法的神经毒性很低，不存在心血管毒性信号，具有非常好的耐受性。
对于应答而言，尽管在这一小群体病人当中总体应答率为62%，而临床受益率为77%。对于5个耐来那度胺的病人，在研究期间，有4个通过一个周期治疗达到了部分缓解。所有的患者都表现出某种程度的肿瘤负荷减小。5个患者中有4个具有高细胞遗传学风险的患者实现了部分缓解。
总的来说，对于这个三重疗法的推荐剂量是，泊马度胺 4mg、Marizomib 0.5mg/m2 和地塞米松 10mg。这个组合有很高的耐受性，并且没有剂量限制毒性或者与泊马度胺的骨髓抑制效应相关的毒性。也没有发现Marizomib会增加这些毒性的强度。通过CT-L抑制证明了药物具有很短的消除半衰期和长时间的PD效应。其起效很快，我们认为该组合用药对于高风险的患者有很好的疗效。
