中外专家共话哮喘防治策略

编者按：哮喘是一种常见的慢性气道疾病，近年来我国哮喘发病率呈明显上升趋势。2012年完成的全国哮喘患病率以及哮喘发病相关危险因素的流行病学调查结果显示，我国成人哮喘患病率达到1.24%，较十年前约上升一倍。儿童资料同样显示哮喘发病率明显增加。如何降低哮喘患病率及哮喘控制非常重要。本报荟萃了第十二届中国呼吸医师论坛上国内外专家对哮喘防治的建议。

论坛组委会主席、中日友好医院呼吸内科林江涛教授

重症哮喘治疗进展和未来展望

重症哮喘病理学特征是持续加重的气道炎症反应和气道重塑。气道炎症反应有不同炎症类型：嗜酸性粒细胞性、中性粒细胞性和寡细胞性。气道重塑包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重塑与持续存在的气道炎症及气道上皮的慢性损伤有关，导致气道和血管重塑、气道壁增厚、气流受限不完全可逆。

治疗策略

应根据不同气道炎症表型选择治疗策略。嗜酸粒细胞性气道炎症表型可采用抗免疫球蛋白E（IgE）单抗、抗白细胞介素5（IL-5）单抗，中性粒细胞性气道炎症表型可采用大环内酯类药物，寡细胞性气道炎症表型可采用新型支气管扩张剂和热成形术。

嗜酸粒细胞性气道炎症表型即使在应用较大剂量糖皮质激素治疗的情况下，仍可见明显的以嗜酸性粒细胞为主的气道炎症，其对激素治疗相对不敏感可能与嗜酸性粒细胞凋亡功能缺陷、大量前炎症介质干扰了糖皮质激素的抗炎作用有关，也有学者认为与糖皮质激素治疗不足有关。

目前的哮喘研究发现，IL-13和IL-4是具有多效性免疫调节功能的细胞因子，享用一条受体链和信号传导系统，其功能有部分重叠，且在哮喘发病过程中存在一定关联。IL-4多在哮喘早期起作用，而IL-13或在哮喘发展和维持过程中起重要作用。

奥马珠单抗作为一种重组人抗IgE单克隆抗体，通过与血清游离IgE特异性结合，阻断IgE与受体作用。同时下调效应细胞表面高亲和力IgE受体密度，抑制B淋巴细胞合成IgE，阻止或显著减少肥大细胞、嗜碱粒细胞释放炎性过敏介质，阻止哮喘发生和进展。其可明显改善哮喘症状评分、减少哮喘急性发作次数、减少口服/吸入性糖皮质激素（ICS）用量、改善哮喘患者生活质量，作用已得到临床试验证实，耐受性良好。对于血清IgE明显增加的重症哮喘患者，奥马珠单抗治疗可显著改善哮喘症状、减少激素用量、减少哮喘急性加重、降低住院率。因此，2006年起全球哮喘防治创议（GINA）推荐奥马珠单抗作为难治性哮喘的治疗药物，使用方法为每2~4周皮下注射1次，至少3~6个月。

展望

目前，哮喘靶向治疗新药包括细胞因子治疗、趋化因子受体抑制剂、黏附分子抑制剂、转录因子干预剂、基因治疗。未来重症哮喘研究方向包括流行病学、遗传学、重症哮喘的病理特征/发病机制、激素的反应性研究，应特别关注脆性哮喘亚组及治疗学研究。

全球哮喘防治创议执委会主席JMarkFitzgerald教授

严重哮喘新疗法概述

控制病情兼顾规避风险

GINA哮喘指南强调，哮喘控制不仅要良好控制当前哮喘病情，包括尽量减少症状和缓解药物应用，维持肺功能和活动能力正常，还要降低未来病情加重风险，力求达到不加重哮喘、不加快肺功能丧失、无长期药物不良反应。

2004年，Bateman等进行的GOAL研究显示，氟替卡松+沙美特罗治疗组明显优于丙酸氟替卡松治疗组，且使用激素治疗的时间更短，但仍有大量患者未得到控制。2010年，Bateman等比较了布地奈德/福莫特罗维持+缓解治疗（SMART）与大剂量ICS、同等剂量ICS/长效β2肾上腺素受体激动剂（LABA）、高剂量ICS/LABA+短效β2肾上腺素受体激动剂三种方案。结果显示，固定剂量治疗和灵活给药治疗哮喘的控制率无实际差异，仍有大量患者仍未得到控制；与固定剂量治疗相比，SMART策略可减少急性发作。

新型辅助治疗药物

噻托溴铵  对哮喘控制较差患者在标准联合治疗基础上加用噻托溴铵的研究显示，与安慰剂相比，加用噻托溴铵可显著改善第1秒用力呼气容积（FEV1），使急性发作减少21%。

LABA与白三烯受体拮抗剂 2013年发表的一项人群研究比较了在应用ICS的基础上加用LABA与白三烯受体拮抗剂（LTRA）的疗效。结果显示，ICS+LABA组与ICS+LTRA组的依从性都较差，但ICS+LABA组的疗效优于ICS+LTRA组。

大环内酯类药物   对12项研究的Meta分析发现，大环内酯类药物对FEV1无显著改善，但显著增加呼气峰流速、症状评分、生活质量和过度通气。

单克隆抗体治疗

Buhl等的研究显示，抗IgE单克隆抗体奥马珠单抗治疗可改善患者生活质量、减少急性发作并减少口服ICS需求，但费用过高和可用性限制其应用。SolèrM的研究也显示，奥马珠单抗治疗可减少哮喘急性发作并延长至首次急性发作的时间。

2011年发表的一项研究显示，奥马珠单抗治疗可减少哮喘患儿发病天数，并降低急性发作率。此外，近期研究显示，奥马珠单抗治疗可降低过敏性哮喘的急性发作率。

支气管热成形术

支气管热成形术是对当前哮喘缓解或控制治疗的补充治疗，而非替代治疗。研究显示，适当选择的患者可能从热成形术中获益，但长期疗效和安全性数据仍需更多研究获得。

全球哮喘防治创议科委会主席HelenKReddel教授

提高哮喘患者依从性的策略

依从性差是导致哮喘控制不佳的重要原因之一。研究显示，45%接受ICS治疗患者的依从性不佳。随之而来的是哮喘症状加重、体力活动受限，住院率甚至病死率升高。哮喘治疗依从性不理想的原因可以归纳为客观原因（如工作繁忙、语言问题、医疗费用较高等）与主观原因（如对药物不良反应的过分担心等）。

切实提高哮喘患者治疗依从性离不开“5P”人群的共同努力，即政策决策者（Policy-makers）、处方医生（Prescribers）、医疗团队（Practiceteam）、药剂师（Pharmacists）与患者本人（Patients）。从降低医疗费用、简化治疗策略、提供患者教育和治疗提醒/依从性反馈服务、制定个体化治疗方案、提高患者自我疾病管理能力等多角度、多层面入手，有效提高治疗依从性，最终达到控制哮喘症状、改善生活质量、延长生存时间的目的。评估哮喘治疗依从性的常用方法包括患者的哮喘日志、随访患者用药、生化检测、电子或机械设备监测、病例或药房的记录、计算药物的剩余量以及临床医生的主观判断等。最简单的方法是患者的哮喘日志，其成本低廉、简便易行，但内容往往不够准确。日志内容属实与否取决于医患关系以及提问的方式。对于信任或喜爱的医生，患者有时为避免医生失望会高估自己的依从性。此时，医生有必要使用其他方法帮助其作出正确判断。

对于依从性差的患者，要询问并记录不能坚持用药的原因，以便针对不同原因采取个体化的干预手段。采用医生的主观评价和患者的哮喘日志来评估依从性并不完全可靠，因此，应尽可能采用客观的系统评价办法。

加强针对患者关于哮喘的教育可以提高治疗依从性，哮喘的个体化自我管理教育能有效地提高治疗依从性，从而达到更好控制哮喘的目的。在遵循现有指南的基础上，可采取针对性的个体干预措施以提高哮喘治疗的依从性及有效性，进而更有效地控制哮喘发病率、降低病死率。

英国胸科学会主席AndrewPGreening教授

识别哮喘表型是个体化治疗前提

哮喘表型主要基于临床特征、诱因、严重程度和一般炎症特征判定。此外，还可根据生物标志物、基因分析、痰液标本、支气管肺泡灌洗、气道活检等，协助了解哮喘病理生理机制。重要的是，了解不同表型的差异以及机制有助于采取特定措施来规避引起哮喘的环境因素，并对个体患者进行特定治疗。

Haldar等首先应用多元数学模型，探讨哮喘临床表型的分类。他们分析了初级保健组（轻度至中度哮喘为主）、二级保健组（难治性哮喘）与第三个人群（难治性哮喘为主）共3个独立的哮喘人群。在二级保健组归类出四种表型：早发性特应性哮喘、肥胖性非嗜酸粒细胞性哮喘、早发性症状为主型哮喘、炎症为主型哮喘。Moore等从重症哮喘研究计划中纳入了726例12岁以上的非吸烟哮喘患者进行系统聚类分析，得出5种表型：轻度特应性哮喘、轻至中度特应性哮喘、晚发性非特应性哮喘、重度特应性哮喘、伴固定气流阻塞的重度哮喘。

需指出，这些聚类分析还存在一定局限性。如患者参与研究时是否正在接受治疗，研究者是否确定患者真的接受治疗，生活方式限制、心理问题、症状感知等因素是否会影响患者对症状的主诉等等。

研究显示，皮质类固醇、吸烟、年龄、空气污染、职业、近期病毒感染、支气管扩张、胃食管反流等因素都可能影响痰液细胞表型。此外，Fleming等的研究发现，儿童痰液表型并不稳定。在中国，吸烟是一个非常严峻的问题。Chalmers等研究显示，吸烟者的早晨最大呼气流量显著低于非吸烟者，可见吸烟会影响ICS治疗哮喘的疗效。

哮喘的临床表型还包括鼻窦炎、阿司匹林诱发哮喘、胃食管反流和支气管扩张。识别哮喘表型对于采取适当、特定治疗来改善哮喘非常重要。

会议时间:2013/9/5--2013/9/8  地点: