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抑制蛋白已经过时,降解蛋白即将来临?

来源:美中药源 2016-11-30 11:15点击次数:3175发表评论


【新闻事件】:《自然药物研发》杂志发表一篇耶鲁大学Craig Crews教授撰写的综述,介绍双特异小分子诱导的蛋白降解。这篇文章介绍了目前已知的蛋白降解技术,从无选择性的热休克蛋白抑制剂、到意外发现的AR、ER降解小分子、到机理未知的HyT、到Crews教授自己发明的利用连接酶降解的PROTACs技术。重点比较了PROTACs和其它蛋白去活技术如RNA抑制蛋白表达、不可逆抑制剂去活目标蛋白。PROTACs的目标是成为药物,而不仅是用于靶标确证。


【药源解析】:PROTACs技术原理很简单。细胞内有一个叫做UPS的蛋白降解系统,负责清除残次蛋白。其催化部分是E3连接酶,但需要各种获取底物的蛋白帮助寻找需要降解的蛋白。这个技术把目标蛋白配体和这些帮助UPS寻找底物蛋白的配体用化学键连接起来,这样可以把本来不需要降解的目标蛋白降解。逻辑是If we cannot bring you to justice, we will bring justice to you。Crews是这个技术的主要发明人,已经和若干大药厂签订数亿美元的合作合同。在此之前Crews还发明了蛋白组抑制剂Kryposis,该产品先后被Onyx、安进收购。Crews因此也挣了一笔,所以他是个靠破坏蛋白发家致富的科学家。


上周我们讲过抑制蛋白是现在新药的主要方向,但有时因为负反馈会增加被抑制蛋白表达、有些蛋白没有足够大的结合口袋(如转录因子等非酶蛋白)等因素有时足够活性的小分子很难找到,或治疗浓度太高导致副作用。已有的蛋白降解技术如RNA技术对寿命较长的蛋白效果不佳,不可逆抑制剂也至少要求一个当量的抑制剂。而PROTACs理论上只需要催化量的药物,也可以在蛋白表达、修饰后选择性降解同一基因表达的不同蛋白,所以存在一定理论上优势。


但这个技术也有自己的问题。虽然siRNA对长寿命蛋白效果有限,但是PROTACs对合成很快的蛋白也受限制,因为虽然E3连接酶更接近目标蛋白但降解仍需要一定时间。虽然不可逆抑制剂至少需要一当量,但PROTACs因为代谢、过膜等限制因素很难在低于蛋白浓度有效降解任何蛋白,也需要数倍蛋白浓度的治疗浓度。选择性也是一个大问题。虽然PROTACs不需要很深口袋,也不需和与功能相关的口袋结合即可降解目标蛋白,但是硬币的反面是有些脱靶蛋白也更可能受到误伤。虽然作者指出即使与脱靶蛋白结合能力一样,也可以选择不同E3连接酶底物来选择性降解目标蛋白。但这需要首先知道哪些蛋白需要避免,而多数情况我们不知哪些可能是脱靶蛋白。当然最重要的因素是PROTACs是两个药物加上一个链接,分子即大又刚性差,所以代谢和过膜是很大问题。


和任何新技术一样,PROTACs可能会在某些特定靶点上有较大优势,但要想成为一个通用技术还需要大量工作。另外这个技术显然只对需要抑制的蛋白有效,对于发现激动剂无用武之地。目前这个技术还主要用于靶点确证。


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