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FDA受理首个肿瘤代谢药物enasidenib

来源:美中药源 2017-03-15 08:56点击次数:6020发表评论


【新闻事件】:FDA宣布将受理赛尔基因和Agios的变异IDH2抑制剂enasidenib (曾用名AG-221)的上市申请,PDUFA日期为今年8月30日。Enasidenib申请适应症为IDH2变异复发、难治型AML。15%的AML患者有IDH2变异,雅培的IDH2变异试剂盒也同时递交申请。在有209人参与的一/二期临床试验中,enasidenib 产生37%应答率,其中18%完全应答。如果批准这将是第一个针对肿瘤代谢的抗癌药物。


【药源解析】:肿瘤代谢现在是和免疫疗法并行的一个主要治疗癌症研发方向。由于肿瘤细胞与正常细胞的生活方式不同,所以能量的摄取和利用与正常细胞也有所不同。IDH2(异柠檬酸脱氢酶)是能量代谢的一个酶,催化异柠檬酸到酮戊二酸(alpha-KG)的转化。AML中常见的这个变异IDH2不仅没有这个正常的催化功能,还获得了一个新的催化功能,能催化酮戊二酸到羟基戊二酸(2-HG)的转化。2-HG与alpha-KG结构类似,所以抑制很多alpha-KG的功能。最主要是影响一些表观遗传氧化酶,造成基因表达异常而诱发癌症发生。


AML在常见血液肿瘤控制较差的一个,治疗上难以用已有药物组合获得类似ALL的效果,复发率很高。新药开发进展一直比较缓慢,批准和在研药物都少于ALL,所以enasidenib获得优先审批资格。近年少数上市的AML新药包括中国科学家发现的砒霜,用于一种叫做APL的罕见AML(<10%)。去年以色列公司BioLineRx的CXCR4受体反向激动剂BL8040在一个r/rAML二期临床也产生与enasidenib类似的38%应答率。


AML的异质性很高,所以需要细分人群。比如今天的enasidenib是用于IDH2变异人群,前年诺华轰动一时的Flt3抑制剂PKC412(midostaurin)是用于Flt3变异人群,比安慰剂降低23%死亡风险。针对AML的CAR-T也在研究,但因缺少特异表面抗原比ALL CAR-T进展明显慢半拍。精准医疗虽然能增加疗效,但却也把已经不大的市场分割得更加零碎,这可能也是厂家积极性不高的原因之一。


赛尔基因拥有这个产品的全球权益。在Agios上市之前赛尔基因就与之达成战略合作,开发肿瘤代谢药物,去年又追加两亿扩大合作。赛尔基因也是CAR-T等免疫疗法的早期投资者。赛尔基因过去几年在收购各种新技术上投入30多亿,前天又参与了小分子RNA抑制剂公司Arrakis的创立。虽然没人能预测谁会引领下一个新疗法大潮,但一定要猜我认为赛尔基因最有可能是参与者之一。


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