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IDO恰如当红辣子鸡!要是不知道这个靶点,你好意思跟别人聊天?

来源:医药魔方 2017-04-21 07:04点击次数:10794发表评论


2017年美国癌症研究协会年会(AACR2017)4月1日-5日在华盛顿盛大召开。会议期间,除了PD-1/PD-L1依然霸屏之外,还有一个新靶点猛然蹿红,那就是IDO,可以先感受一下新闻热度:


3月31日,默沙东/Incyte透露了双方关于epacadostat(IDO抑制剂)联合Keytruda(PD-1抑制剂)的7项临床合作开发计划,除了1项正在进行的黑色素瘤III期研究外,还计划开展2项一线治疗NSCLC的III期研究,分别在PD-L1高表达患者和不考虑PD-L1表达水平的患者中进行;2项一线或二线治疗膀胱癌的III期研究;1项一线治疗肾细胞癌的III期研究,1项一线治疗头颈部鳞状细胞癌的III期研究。


4月2日,BMS/Incyte联合宣布将把epacadostat + Opdivo一线治疗NSCLC(不考虑PD-L1表达水平)、头颈癌的临床研究推进至III期。双方同时决定扩大2014年达成的ECHO-204 I/II期研究合作,在复发/难治性黑色素瘤患者中开展III期注册研究。


4月4日,AACR2017大会公布了一项indoximod(IDO抑制剂)联合Keytruda二线治疗晚期黑色素瘤的II期临床数据,显示二者联用相比Keytruda单独使用可使ORR从33%提高到52%。


Opdivo和Keytruda,时下最火的2个肿瘤免疫治疗药物,一副跪求跟epacadostat联用的姿态,一窝蜂上马8个III期临床。此外,阿斯利康的PD-L1单抗也与epacadostat有早期临床合作。epacadostat这个IDO抑制剂似乎忽然之间成了众星捧月般的药物,它为何能吸引到肿瘤免疫治疗巨头的竞相合作呢?


IDO全名吲哚胺2,3双加氧酶((indoleamine2,3-dioxygenase,IDO),是人体色氨酸代谢的限速酶,与PD-1一样,也是调节肿瘤免疫应答的关键性免疫抑制酶。肿瘤细胞通常会过表达IDO,诱发人体免疫系统对其产生免疫耐受,从而逃脱人体免疫系统的监视和杀灭。目前在前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌等多种肿瘤细胞内都发现了IDO的过度表达。


其实IDO也并不算是新靶点,制药圈此前对IDO的关注主要停留在阿尔茨海默病及神经紊乱性疾病领域,只不过伴随PD-1爆红而兴起的肿瘤免疫治疗让大家对IDO的关注点发生了转变,而BMS、默沙东力捧epacadostat则让IDO站在了聚光灯下。


PD-1大战升温,IDO乘风起势


PD-1/PD-L1类药物目前成为谈肿瘤必不能绕过的话题。几个药物上市后的表现也非常惊人。


O-K-T全球季度销售数据(亿美元)



注:Tecentriq销售额单位为亿瑞士法郎


不过PD-1/PD-L1类免疫检查点抑制剂单独使用对某些晚期肿瘤的应答率也就20%左右的水平,仍有很大的提升空间。为了挖掘治疗潜力,PD-1/PD-L1与其他各种作用机制药物联用成了主要途径,化疗药物、各种靶向药物(PARP、EGFR)、免疫治疗药物(CTLA-4)、介入疗法等轮番上阵。PD-1+ IDO的组合也被认为可以协同发挥更强的解除免疫抑制的作用。



肺癌是PD-1/PD-L1较早拿下的适应症,也是市场最大的肿瘤适应症,竞争激烈程度可想而知。原本Opdivo、Keytruda、Tecentriq在肺癌领域的座次已经排定,但AACR2017期间发布的一些新闻又让大家闻到了火药味儿。


默沙东刚说要尽快开展Keytrud联合epacadostat一线治疗NSCLC的III期研究,BMS马上就表态Opdivo联合epacadostat一线治疗NSCLC的III期研究年内就启动,看来BMS对PD-1+ IDO的组合要比PD-1(Opdivo)+CTLA-4(Yervoy)更有信心。


几大肿瘤免疫治疗巨头与Incyte的合作也不是刚开始的,但默沙东、BMS这么给面子,Incyte还是蛮开心的,不仅找上门的合作照单全收,还积极表态对于与第4个上市的PD-1/PD-1L药物Bavencio (avelumab)开展合作持开放态度。


PD-1、PARP大热之后,IDO成了最受追捧的靶点,这以后制药公司手里要是没有一个IDO,是不是见面了都不好意思打招呼?


IDO的神秘面纱何时揭开?


目前关注比较多的IDO抑制剂主要是Newlink的indoximod(NLG2103)、NLG919(GDC919),以及Incyte的epacadostat。3个药物在作用机制上不尽相同,indoximod直接作用于免疫细胞,逆转IDO信号通路介导的免疫抑制。GDC919和epacadostat则作用于IDO酶本身,阻止IDO对色氨酸的降解,将T细胞从免疫抑制状态中激活。



来源:NewLink官网


尽管IDO热浪滚滚,但目前能拿得出手的临床数据还非常有限,主要集中在黑色素瘤领域。ESMO2016大会上公布的晚期黑色素瘤应答率数据显示,Opdivo + epacadostat的客观应答率与Opdivo + Yervoy接近(53% vs 58%),但不良反应更小一些。今年6月份召开的ASCO大预计会集中披露一些PD-1+ IDO在头颈癌、非小细胞肺癌、肾癌中的数据。



来源:EvaluatePharma


从合作关系上看,Incyte的合作方包括BMS、默沙东、阿斯利康,Newlink的合作方包括默沙东、罗氏。BMS自己虽然也有一个IDO抑制剂BMS-986205进行到I/II期阶段,但似乎还是对Incyte家的IDO兴趣更大一些。


放眼国内,2016年3月,复旦大学生命科学学院杨青教授课题组将历经10余年开发的拥有自主知识产权的IDO抑制剂以总额不超过6500万美元的里程碑付款的形式授权给了美国HUYA公司。这个新闻就像2015年恒瑞将自主研发的PD-1单抗以总额近8亿美元授权给Incyte一样在国内引起了巨大轰动,是国内创新成果转化的一个里程碑事件。


原文链接:http://www.pharmcube.com/news/article/2333


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