GlobeImmune公司丙肝疫苗GI-5005 II期试验结果显示，此疫苗具有增强免疫力的作用。在4月17日于维也纳举行的欧洲肝病研究学会(European Association for the Study of the Liver)会议上，一项近期的生物标志物试验结果表明，对于基因遗传状态预测完全康复几率极低的患者而言，在其体内病毒被清除的情况下使用治疗性疫苗非常有效，这突显了该II期试验结果的重要意义。

 

根据公司早先报道的期中研究数据，该疫苗在II期研究中亦有很好的表现('The Pink Sheet' DAILY, Nov. 14, 2008)。4月15日公布的对丙型肝炎病毒(HCV)基因型1型、未曾接受过治疗的患者的最终研究数据证实，接受标准治疗(α聚乙二醇干扰素加利巴韦林)联用治疗性疫苗的患者收益增加10%。在三联治疗组患者中，58%获得了持续病毒学应答(SVR)(视为治愈)，而单纯接受标准治疗者中有48%获得了SVR(高于传统方案的平均水平，传统方案仅有约40%的治愈率)。

 

但在对这些患者通过其对抗HCV的遗传倾向进行区分后，该数据则使肝病界首次看到HCV治疗与患者的遗传状态相匹配的潜在重要性。

 

GI-5005各方面的药物基因组学匹配情况均很好，但它对治疗难度最大的患者尤其具有治疗前景，这部分患者中有60%在接受三联治疗后获得SVR，而在单纯接受标准治疗者中无人获得SVR。

 

预测干扰素疗效的生物标志物

 

2009年8月，杜克大学遗传学家报告称，IL-28B基因(编码λ干扰素)上游的一个单核苷酸多态性(SNP)可调节机体对标准治疗的应答；约翰霍普金斯大学的科学家独立报道称，最理想的基因型对病毒具有较高的自发清除率。

 

这种遗传变异可产生由“优良”等位基因C和“不良”等位基因T构成的3种可能组合。无治疗史的患者中有近65%携带T等位基因，形成CT或TT基因型，这使其具有治疗失败的风险，若III期试验结果显示治疗成功与GI-5005有关，则GlobeImmune公司会有很大的机遇。

 

约20%的患者能够在无药物干预治疗的情况下抵御感染。GlobeImmune公司研制这种治疗性疫苗旨在模拟这部分患者所产生的T细胞免疫应答，据霍普金斯大学的报告可知，这部分患者的拥有理想的CC基因型。

 

GlobeImmune公司推断CT与TT患者存在T细胞功能缺陷，而公司增强T细胞免疫力的疫苗会帮助其提高治愈率；现阶段的结果看似支持该论点。

 

“实际上，单一遗传标志物现在能够预测对干扰素的应答以及哪些患者可自发清除病毒…这是自发现病毒以来最振奋人心的科学突破，”GlobeImmune公司首席科学官David Apelian在一次受访中坦言。SNP可能确实会影响免疫基因家族，他说道。

 

对GI-5005试验中的患者进行检测以比对结果

 

Apelian与杜克大学科研小组交谈后决定，应该对GlobeImmune公司II期试验中的患者进行检测，以确认检测结果与患者的基因遗传状态是否具有相关性。“我们修订了试验方案并再次征得患者的同意，切实验证了内部检测的有效性，故能够迅速开展此工作，我们对患者采用了回顾性分析法，”Apelian说。

 

GlobeImmune在对其试验受试者进行测试时发现，极幸运的是，这140例受试者中的基因型分布恰恰是一个极具代表性的抽样，涵盖了最理想的CC基因型、中度应答的CT型及不良的TT基因型。“若我们之前为此进行了分层，无治疗史组的匹配程度则不可能优于当前，”Apelian指出。

 

无应答组的样本量很小，仅2个受试者之差即可使百分率发生改变，该组“略微有些不匹配，”他说。无应答者，即标准治疗失败的患者，在进行检测的140例患者中大致占26%。他们仍在接受72周的治疗方案，目前尚未获得其最后6个月的SVR数据。

 

“我们在观察无应答组的SVR时也会密切关注其中一些失衡情况，”他说。在本试验的35例无应答者中， 有25例为基因型CT，但这部分患者在该试验中分布很均衡：三联治疗亚组中有13例，标准治疗组中有12例。预后不良的TT基因型中出现了不匹配：一组有3例，另一组有5例；而在最理想的CC基因型组中，有2例接受三联治疗，而无接受标准治疗的病例。

 

在将无治疗史患者的试验结果与基因型比对时，即显示出匹配。GI-5005提高了所有基因型患者的最终治疗应答：CC组提高8%，CT组提高15%， TT组提高40%。

 

对TT组的应答进一步细化后发现，三联治疗组患者中有60%在治疗结束时有应答，而接受标准治疗者中有20%有应答，由此可见，三联治疗组应答率相对提高40%。然而6个月以后，接受标准治疗的TT基因型患者均未转为完全应答，而三联治疗组患者仍保持在60%。

 

Apelian预言，在较大规模的研究中，标准治疗的应答率很可能高达20%。他说，尽管如此，此结果对于GlobeImmune公司而言仍很振奋，目前公司正考虑根据上述结果调整III期试验方案。

 

Apelian指出：“对我们而言，这项重大突破纯粹是交上了好运，因为这确实独立验证了丙型肝炎应答的免疫学基础，同时也有助于我们认清如何从不同角度工作。”

 

以GlobeImmune公司的立场看来，该疫苗对新出现的直接抗病毒药和标准治疗均有辅助作用。这些疗法可抑制病毒复制和限制感染，而GI-5005可增强机体清除肝脏感染细胞的能力。“它是针对此阶段且具有此功能的惟一制剂，”Apelian说。

 

掌控治疗的潜能

 

对于GlobeImmune公司而言，从药物基因组学的角度，生物标志物的重要性不仅体现在预测对干扰素的应答方面，而且还体现在预测GI-5005疫苗的作用机制方面。

 

三联治疗亚组患者看似对治疗的应答时间较长，Apelian说。“据观察，标准治疗组(应答骤减)应答大幅减少，而三联治疗组应答的减少程度相对较小。”

 

总而言之，通过比较在12周有应答的患者与治疗结束时有应答者发现，三联治疗组中治疗后6个月获得SVR的早期应答者增加18%。该疫苗看似对早期应答者产生了作用，使其中更多的人获得缓解，Apelian说。

 

与此同时，观察迟发性应答者发现，两组间获得SVR的患者比例大致相同(三联治疗组38%，标准治疗组40%)，但三联治疗组有较多的迟发性应答者。

 

CC组有优势是指，鉴于所有患者均在早期有应答，三联治疗组有83%的CC基因型患者获得SVR，而标准治疗组为63%，由此可见该疫苗似乎可以产生更为持久的应答，故据此可推断，可能存在缩短疗程的潜能。对于低危CC组，采用节省干扰素疗法或节省标准疗法可能存在可行性。

 

对于CT组(中度应答者)，两种治疗方案均有众多缓慢应答者，而三联治疗组维持应答的时间确实长于标准治疗组，但此优势并不持久。Apelian说，密切观察数据时发现，患者的应答时间越晚，复发越快。因此对该组而言，12周后治疗起效的患者可能适宜接受与常规用于先前无应答者相同的72周治疗方案。

 

“我预测，若延长CT组的疗程，则能使其中至少半数患者获得SVR，”Apelian说。

 

重要一点是，其中会有较多患者将通过三联治疗获得迟发性应答，“我们正在继续对其治疗，”他强调。“即使我们从迟发性应答者中选择了半数病例，在最终SVR上也能显示出大约10%或14%的差异。”

 

设计GI-5005的关键性试验

 

由于TT基因型患者基本上代表着今后标准治疗失败，而在当前的II期研究中却有如此显著的应答率，因此GlobeImmune公司很可能会在GI-5005 III期研究计划中扩大对此队列的研究，Apelian说。

 

Apelian说，在对II期研究数据安全性监测委员会提出的建议中，III期研究还将包括生活质量评价指标。在安全性方面，与标准治疗组相比，三联治疗组终止率无增加，当将标准治疗与一种既定的有毒治疗方案联用时，其终止率将大幅增加，故该疫苗可能对疫苗其他免疫作用相关的副作用指标有积极作用，他说。

 

“最后，我们的安全性优于中立安全性，”Apelian说。“中立安全性是任何一种三联治疗均可达到的，但我认为若其安全性在某种程度上优于中立安全性，则可彰显其与众不同及优势。”

 

以上报道翻译自 ”The Pink Sheet”，全球领先的医药新闻刊物——70多年来专注于为全球生物制药企业管理者提供专业的法规及商业信息服务。立刻点击此处获得一份来自”The Pink Sheet”独家报道。

 

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