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针对拜耳/强生开发的新型口服抗凝剂Xarelto (利伐沙班，rivaroxaban) 的EINSTEIN试验得出了进一步的III期数据，这提升了该药在静脉血栓栓塞领域作为单药治疗的地位。

 

8月31日，在欧洲心脏病学会(ESC)2010年年会上公布了这项纳入了3,400例患者的EINSTEIN-DVT试验的结果。该试验评价了利伐沙班作为单药治疗用于急性症状性深静脉血栓(DVT)患者预防静脉血栓栓塞(VTE)复发的效果。将这种试验药物与两步标准治疗进行对照，即先注射Lovenox (依诺肝素)再使用维生素K拮抗剂。

 

拜耳/强生公司在公布试验结果时指出，该试验之所以意义重大，是因为其不仅评价了利伐沙班预防DVT复发的效果，还评价了该药治疗活性血凝块的效果。该试验证实，利伐沙班与标准治疗同样安全有效。拜耳/强生公司声称，而且，与现行的可选治疗不同，该药无需进行常规的抗凝剂监测，与食物或药物间相互作用的问题也更少。

 

Xarelto是一种Xa因子抑制剂，它在抗凝治疗领域掀起了一场革命。目前广泛使用的抗凝剂是华法林，这是一种维生素K依赖性凝血因子抑制剂，其缺点包括是需要密切监测、存在食物-药物间相互作用以及耐受性问题。赛诺菲公司开发的依诺肝素可与华法林联用以防治VTE，其缺点是需要注射给药。

 

在各种在研品种中，最有希望成为第一种获准进入美国市场的新型抗凝剂包括利伐沙班、勃林格-殷格翰开发的直接凝血酶抑制剂Pradaxa (达比加群，dabigatran)以及辉瑞/百时美-施贵宝开发的Xa因子抑制剂阿匹沙班(apixaban) ('The Pink Sheet,' March 29, 2010)。

 

未来10年内，更安全、更便利的VTE防治药物将有望获得明显的市场增长。据调研公司Decision Resources估计，2008年包括预防和治疗适应证在内的VTE抗凝剂的总销售额达到了29亿美元，预计在2018年之前将增至50亿美元。该公司估计，针对风险人群的预防性用药市场占到了70%以上。

 

目前正在开发利伐沙班的多种适应证，包括VTE的预防与治疗。强生/拜耳的大规模研发计划涵盖了后期试验所纳入的65,000余例患者。总共大约有9,000例患者入选了EINSTEIN计划的3项III期试验，该计划探讨了利伐沙班用于VTE预防和/或治疗的效果。EINSTEIN-DVT是对外公布结果的第2项试验。

 

Decision Resources分析师Matthew Killeen评论道，证明该药与诸如依诺肝素一类的“非常有效的药物” 疗效相当，这的确是一次“不小的进步”。

 

Killeen说，该试验设计旨在评价利伐沙班作为单药治疗的效果，从这一适应证来看，相对于处于后期研发阶段的其他竞争品种可能更具优势。比如，勃林格-殷格翰在RECOVER试验中也评价了Pradaxa (达比加群)用于类似适应证的效果，但采用的是Pradaxa与依诺肝素联合用药。

 

Daiichi Sankyo目前正在开展一项名为HOKUSAI的试验，在7,000余例患者中评价其开发的新型抗凝剂endoxaban用于VTE防治的效果。但该试验也是先让患者使用依诺肝素或普通肝素(老一代肝素)，然后再将患者随机分组分别接受endoxaban或华法林。因此，如果基于该试验Daiichi的这种新药顺利获批，还是仍然需要采用注射剂作为治疗的一部分。

 

不过，百时美和辉瑞已在Advance-2试验中成功地验证了阿匹沙班代替依诺肝素作为单药治疗的防治效果。

 

疗效与标准治疗相当

 

这项针对利伐沙班的EINSTEIN-DVT试验纳入的是膝关节或大腿部深静脉出现了急性DVT但无肺栓塞症状的患者。利伐沙班组患者接受的是利伐沙班 15 mg，一日2次，连续服用3周，然后改为20 mg，每日1次。患者总共治疗12个月。

 

该试验的主要终点是症状性复发性静脉血栓栓塞(非致命性或致命性)的发生率；结果显示，利伐沙班组的发生率为2.1%，标准治疗组为3%。

 

安全性方面，利伐沙班也达到了预定目标。研究者报告称，在该试验的两组患者中，重大及非重大临床相关性出血事件的发生率均为8.1%。两组中，治疗引发的心血管事件的发生率都很低(利伐沙班组为0.7%，依诺肝素/维生素K拮抗剂组为0.8%)。两组的停药率也相似，都比较低。

 

与标准治疗相比，利伐沙班的净临床效益显著增加，这是事先确定的一个次要结局指标，具体定义为主要疗效终点加重大出血事件的复合终点。

 

EINSTEIN：强心针还是耳旁风？

 

对于这次公布的EINSTEIN-DVT数据的意义，行业观察人士表达了不同的观点。据Decision Resources估计，针对房颤患者的抗凝剂市场2009年的总销售额为8.4亿美元，有望在2019年增至70亿美元，这才是最值得关注的适应证。评价利伐沙班用于房颤患者的III期ROCKET-AF试验的结果计划将在今年11月的美国心脏学会年会上公布，非常值得期待。百时美和辉瑞则在2010年ESC年会上喧宾夺主，公布了评价阿匹沙班用于房颤患者以预防卒中的AVERROES试验的阳性结果(see related story)。

 

Morgan Stanley的分析师David Lewis在8月31日的调研备忘录中表示，这次公布的EINSTEIN数据并没有给他留下太深的印象，指出这对于ROCKET-AF意义不大，ROCKET-AF的利伐沙班用药方案与EINSTEIN相似，只是剂量更大。分析师指出，利伐沙班组和依诺肝素/维生素K拮抗剂组的出血率相似，这是一个很好的标志。但他观察道，DVT患者的平均年龄为73岁，而EINSTEIN-DVT试验中患者的平均年龄不足60岁。

 

Lewis说：“试图根据EINSTEIN-DVT数据来确定ROCKET AF中关于出血事件的结论，这种做法可能是不恰当的。”

 

Lewis总结道，而且，这项EINSTEIN试验的市场机会很有限，“鉴于依诺肝素正在不断改进，也即将成为价格非常低廉的非专利药，因此要争夺市场可能会很难。”

 

但Decision Resources的分析师Killeen却非常看好这项试验结果。Killeen在接受"The Pink Sheet" DAILY的采访时说，他怀疑在有了新型抗凝剂单药治疗的选择之下，医生是否还会在使用了有50年历史之久的华法林后选用非专利注射剂，即便这种注射剂的价格更低。

 

此外，Killeen认为该试验结果对于Xarelto将来获得FDA的批准是个好兆头。该药已经在美国以外的其他国家获准上市，但向FDA提交其用于髋关节和膝关节置换术的适应证申请却未能获批('The Pink Sheet' DAILY, Feb. 26, 2010)。2009年3月，虽然顾问委员会以15：2票建议FDA批准其上市申请，但该药最终还是只收到了FDA的“完整答复”信。FDA驳回其申请说明该药在安全性、肝脏毒性和出血事件方面仍存在一定的问题('The Pink Sheet' DAILY, March 29, 2009)。

 

Killeen争辩道，这项EINSTEIN-DVT试验证实了该药的安全性。Killeen说，如果ROCKET-AF也证实该药是安全的，那么EINSTEIN-DVT将有助于为拜耳/强生在今年年底之前重新提交该适应证申请铺平道路。

 

与此同时，在4,000例急性症状性肺栓塞(PE)患者中评价利伐沙班相对于依诺肝素加维生素K拮抗剂用于预防PE复发的EINSTEIN PE试验正在进行中。这项试验计划在今年内完成。EINSTEIN 研发计划的第3部分，即EINSTEIN-EXT试验的阳性结果已于2009年12月公布，该试验纳入了1,197例已经接受过维生素K拮抗剂治疗的VTE急性发作患者。

 

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