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今年新推出的两种转移性前列腺癌治疗药物——Dendreon公司的Provenge (sipuleucel-T)和赛诺菲·安万特公司的Jevtana (cabazitaxel)——给多年来一直缺少新型治疗药物的前列腺癌市场带来了一线曙光。

Provenge作为首个获准的癌症免疫治疗药物一直备受关注，其作用机理独特，3个疗程的治疗费用高达93,000美元，Medicare和Medicaid服务中心(CMS)正在对其开展一项颇具争议的全国性医保覆盖分析。除了Provenge外，大约还有十几种前列腺癌治疗药物正处于研发中、后期。晚期疾病的治疗方案目前正处于动态调整之中。

市场价值将呈几十亿的增长

市场调研公司Decision Resources称，从全球7大药品市场来看，预计前列腺癌药物的市场价值将从2009年的近40亿美元增长至2014 年的57亿美元，到2019年将进一步增至87亿美元。由于前列腺癌的发病年龄通常较晚，因而患者人群呈现出老龄化，加之期间还会陆续推出9种新药，这些都将推动市场的增长。

此外，还有其他几种在研新药，都有着各自不同的作用机理，其中包括：阿斯利康开发的内皮素A受体阻滞剂zibotentan；Bavarian Nordic A/S公司现成的治疗性肿瘤疫苗Prostvax；Exelixis公司的MET抑制剂XL-184；以及OncoGenix制药公司开发的用于增强化疗疗效的化疗辅助药物OGX-011 (参见附表)。

除Provenge和Jevtana以外，未来几年将陆续进入市场的其他药物包括：强生公司的阿比特龙(abiraterone)、Medivation/ 安斯泰来制药公司的MDV3100以及武田制药有限公司的TAK-700。这几种药物都是通过调节激素活性来发挥疗效，其作用机理不同于Provenge和Jevtana，Provenge是通过刺激患者的免疫系统来对抗肿瘤，而Jevtana则是一种第二代化疗药物。

前列腺癌药物的市场前景广阔。美国癌症学会称，前列腺癌占到了美国每年新确诊癌症病例的1/4，2010年确诊病例数将达到217,000例左右。目前，前列腺癌是美国男性第二大癌症死亡原因，仅次于肺癌，今年有超过32,000例患者死于该病。

但前列腺癌往往进展缓慢，发病年龄也较晚，这使得许多患者选择放弃治疗，宁愿接受积极监测以观察肿瘤的生长速度。其他病变局限、预期寿命较长的患者则可以选择接受根治性前列腺切除术、手术摘除前列腺和/或放疗。

调整标准治疗方案

对于肿瘤持续进展的患者，标准治疗为激素治疗，即雄激素阻断治疗，可阻断参与前列腺癌生长的睾酮的生成。通常首先采用雅培的促黄体激素释放激素Lupron (醋酸亮丙瑞林)，然后再予以阿斯利康的Casodex (比卡鲁胺)，该药在美国于2009年成为非专利药。激素治疗一旦失败，患者通常就会进入化疗阶段，主要采用的是赛诺菲的重磅细胞毒性药物Taxotere (多西他赛)，该药也将在本月首次面临非专利药竞争，不过这种药只能将中位生存期延长2.4个月。

如今，Jevtana的推出使患者在Taxotere治疗失败后又有了一种化疗选择。该药于今年6月正式获准用于经多西他赛治疗后疾病仍然进展的患者。与非专利化疗药物米托蒽醌相比，Jevtana能使患者的生存期延长2.4个月("With Jevtana Approved For Advanced Prostate Cancer, Sanofi Could See Expansion To First-Line Use," "The Pink Sheet," June 21, 2010)。

目前，赛诺菲还在研究Jevtana作为一线化疗药物的疗效，希望借此来弥补多西他赛非专利药进入市场后将丢失的市场份额。不过这绝非易事，因为Jevtana会产生一定的毒副作用，而且多西他赛非专利药也即将进入市场。今年1~9月，Taxotere的销售额达到了16.6亿欧元，不过其之所以大获成功主要是因为扩大了多项适应证而且也获准作为一线化疗药物来使用。

药品生产商重点关注的是去势治疗失败的前列腺癌患者尚未得以满足的治疗需求，无论肿瘤是否转移。目前处于研发后期的新药大多都属于这两类：一类是下一代激素治疗药物，要么取代目前的常用药物，要么与现有激素治疗药物联合使用；另一类则是备选药物，用于激素治疗失败以后。不过，随着新型治疗药物的不断获准，药品生产商将努力使其产品尽可能地向一线治疗方案靠拢以此来扩大销量。

医疗保险补偿：挑战升级？

但是要让新药顺利获准并使患者切实使用，药品生产商必须达到越来越高的疗效标准，并证明其开发的药物较现有药物能进一步延长患者的总生存期。而且，还必须向药费支付方证明这种药物较第一代产品具有足够大的优势，以说服其愿意为新药的高价买单。

鉴于目前可选的有效治疗药物匮乏，因此医疗保险补偿尚未成为前列腺癌药物的一大问题，但随着新药的不断涌现，而且价格都很昂贵，这种形势可能会发生变化。

Wellpoint首席药品官Brian Sweet承认：“单从疾病本身的复杂程度来看，前列腺癌的确是一种我们最难以影响药物选择的领域之一。”

Campbell Alliance咨询公司的副总裁兼市场管理总监Lujing Wang说：“以前支付方在前列腺癌药物领域可以做的事情很少，但这很快就会成为支付方重点关注的一个大问题。与非小细胞肺癌和肾细胞癌一样，这将被定位成另一种竞争激烈且品种繁多的肿瘤药类别。”

Provenge就是一个典型的例子。继该药于今年4月获准之后，Dendreon宣布这种个性化免疫治疗药物的治疗费用高达93,000美元，当时这一数字曾令许多人震惊，但如今保险公司已经开始报销这笔费用("Provenge Poised For Broad Insurance Coverage, Despite Grumbles On Price," "The Pink Sheet," May 24, 2010)。与其他一些保险公司一样，Wellpoint也同意报销Provenge，但同时也针对该药制定了一项医疗政策以限制该药的使用人群。比如，预期寿命至少还有6个月且尚有一定功能的患者可以获得医疗补偿，这些要求与FDA所批准的产品说明书以及美国国家综合癌症治疗指南相吻合。

Dendreon报价的依据是一项关键性III期试验的结论，即Provenge可将患者的中位生存期进一步延长4个月，而且它其实还是一种个性化疫苗。事实上，尽管这个价格如此之高，但在肿瘤治疗领域也并非史无前例。

不过，Provenge目前也正在接受严格的审查。CMS正在开展一项Provenge全国性医保覆盖分析以确定是否应该针对该产品制定一项统一的Medicare 保险政策，估计至少会制定一些限制条件("Is Provenge 'Reasonable And Necessary'? CMS Analysis For Medicare Coverage Seeks To Find Out, "The Pink Sheet" DAILY, July 1, 2010)。

预计关于这个问题最早也要等到2011年中才有定论，最终结果对于Dendreon以及其他药品生产商将显得十分重要，因为前列腺癌治疗药物大多是用于年龄偏大的Medicare参保患者。Medicare证据开发与保险范围咨询委员会曾于11月17日开会讨论此事，讨论结果对Provenge很有利。专家委员会认为，对于在适应证范围内使用的Provenge应该予以报销，而超出适应证范围使用则不应予以报销("Provenge Coverage With Data Collection Suggested By MedCAC Members," "The Pink Sheet," Nov. 22, 2010)。

阿比特龙接踵而至

CMS一旦接受了Provenge，后续药物的价格上限可能也会随之提高，只要后续药物在延长生存期方面能够表现出类似的甚至更大的优势。在Provenge之后，即便是定价很高的小分子药物可能也会显得比较便宜。

人们密切关注的近期可能就会进入市场的一个品种是强生公司的阿比特龙，这是一种口服雄激素生物合成抑制剂。强生于今年10月公布了该药一项III期试验中期分析的阳性结果，结果显示阿比特龙加类固醇强的松联合治疗较强的松单药治疗可将既往经一种或两种化疗方案治疗的转移性晚期前列腺癌患者的总生存期延长4个月。这种激素治疗药物准备在明年年底正式进入市场。

强生表示将于今年年底之前向相关监管机构提交阿比特龙的研究报告。目前正在从未接受过化疗的患者中开展第二项III期试验，预计将于2012年向监管机构提交研究报告。不过，鉴于该药的疗效结果，只要阿比特龙获准用于化疗效果不佳的患者，很可能还会超出适应证范围用于

治疗早期。人们普遍认为，阿比特龙最终会先于Provenge和化疗药物投入使用。

至少有一名分析师，德意志银行的Robyn Karnauskas博士认为，即便阿比特龙的使用先于化疗药物，也不会对Provenge造成很大影响。在9月30日召开的Provenge分析电话会议上，Karnauskas博士说早期使用阿比特龙将意味着新近转移的患者至少也要在1年以后才使用Provenge。她说：“我们相信在这个市场上，Provenge依然占有一席之地。我们没有理由不相信这一点。”

阿比特龙分子虽小但价格很高

鉴于阿比特龙是一种口服小分子药物，在生存期方面又具有潜在的优势，因此虽然其价格可能会低于Provenge，但多半会高于现有的激素治疗药物和化疗药物。

Decision Resources分析师Andrew Merron博士说：“我们对于阿比特龙的价格预期是比Taxotore的标价溢价10%。”Taxotore的价格大约是每年每例患者18,000美元，不过如果加上支持性治疗等间接成本，这一数字会翻3倍以上，达到60,000美元左右。

对于阿比特龙，强生或许会采取更加激进的定价策略，尤其是考虑到去年强生是斥巨资9.7亿美元收购了阿比特龙的所有者Cougar Biotechnology。由于阿比特龙的专利保护期较短(据Karnaukas称只到2014年，但强生拒绝确认这一时间)，因此强生能很快收回成本的可能性不大。

此外，正如Campbell Alliance副总裁Wang所指出的，诺华推出的多发性硬化治疗药物Gilenya (芬戈莫德)创造了口服药定价高于现有生物制剂的先例。Gilenya的批发收购价(WAC)大约为每月3,689美元，高于Elan/Biogen Idec公司的生物制剂Tysabri (那他珠单抗)的WAC 3,332美元。

Wang说：“价格是强生掌握的最主要杠杆之一，除了提高定价以外强生几乎别无选择。虽然阿比特龙的价格不大可能高于Provenge，但我认为其与Gilenya的价格接近不是完全没有理由的。”

强生并没有就阿比特龙的潜在报价作出评论，只是指出：“在确定某种产品的价格时需要考虑多方面的因素，而这些因素可能随着市场的变化而变化。”

MDV3100：作为阿比特龙的补充治疗药物

Medivation/安斯泰来也在开发一种口服激素类药物，三重作用的雄激素受体拮抗剂MDV3100，这种药物与阿比特龙一样都是以睾酮途径为作用靶点，只是作用方式有所不同。

11月15日，Medivation/安斯泰来完成了MDV3100第一项III期试验AFFIRM的受试者招募工作，纳入的是经化疗治疗失败的晚期前列腺癌患者，并于今年9月启动了第二项III期试验，这项试验则是在从未接受过化疗的患者中展开的。Medivation/安斯泰来尚未指出何时将公布AFFIRM试验的数据或何时可能向监管机构提交MDV3100的上市申请，但Medivation的CEO David Hung博士表示，公司可能会考虑公布中期分析的结果。

MDV3100可通过三方面的作用来延缓肿瘤的生长速度：阻断睾酮与雄激素受体结合，阻止雄激素受体向前列腺癌细胞的细胞核移动，并抑制其与DNA结合。但与阿比特龙不同的是，MDV3100不能抑制雄激素的生物合成。因此，Hung认为MDV3100将与阿比特龙联合使用。

Hung说：“尽管这两种药物阻断的是同一途径，但其作用方式有所不同，我们认为这两种药物的作用是互补的。”此外，虽然MDV3100的上市时间很可能会晚于阿比特龙，但Hung认为MDV3100是具有临床优势的。由于MDV3100无需与类固醇同时使用，因此在副作用方面优于阿比特龙，也更适合与Provenge联合用药。Provenge是通过刺激免疫系统来发挥疗效，而类固醇属于免疫抑制剂，因此Provenge不能与类固醇同时使用。

Medivation和安斯泰来是于2009年就MDV3100的开发达成了合作协议，他们也希望能将MDV3100用于治疗早期，因而计划启动一项与Casodex比较的直接对照试验以及一项在从未接受过激素治疗的患者中开展的试验。Hung说：“我们希望着眼于整个疾病谱，从对激素敏感的疾病早期到经化疗后的疾病晚期。”

武田通过其收购的Millennium公司的肿瘤部，也在开发一种雄激素阻断治疗药物orteronel (TAK-700)，这是一种雄激素合成抑制剂，两项在从未接受过化疗以及化疗效果不佳的患者中开展的III期试验已分别于今年10月和11月正式启动。

武田预计将于2012年或2013年得到试验数据。如果数据是成功的，那么很可能会在阿比特龙之后进入市场，这将令市场竞争变得更加激烈。不过，Millennium的高级医学总监Iain Webb博士表示，这两种产品在其所作用的雄激素生成相关酶的选择性上存在差异。与所有在研药物一样，TAK-700最终能否打开市场将取决于生存期数据。

针对前列腺癌的全线产品

 

Prostate cancer is poised to become one of the more competitive oncology drug markets, as more than a dozen compounds in mid- to late-stage development for the treatment of advanced prostate cancer edge closer to the market. Here is a look at some of the late-stage opportunities and their development paths. 鉴于十几种处于研发中、后期的晚期前列腺癌治疗药物即将进入市场，因此前列腺癌势必成为竞争激烈的肿瘤药市场之一。下文总结了部分处于研发后期的药物及其研发进度。
公司名称	药品名称	作用机理	研发进度
Algeta/拜耳	Alpharadin	氯化镭223靶向治疗药物	用于症状性骨转移的III 期试验
安进	Xgeva (denosumab)	RANK配体抑制剂	用于预防骨转移的III 期试验
阿斯利康	Zibotentan	内皮素A受体阻滞剂	用于去势治疗失败的转移性前列腺癌(CRPC)的III 期试验失败；两项在非转移性前列腺癌患者中开展的与化疗联用的III 期试验正在进行中
Bavarian Nordic	Prostvac	重组病毒癌症免疫治疗药物	II期试验已经完成，较之安慰剂可将转移性CRPC患者的生存期延长8.5个月
百时美-施贵宝	Ipilimumab	细胞毒性T淋巴细胞抗原-4抑制剂	两项III 期试验，一项在从未接受过化疗的转移性CRPC患者中开展，另一项则在接受了多西他赛治疗的CRPC患者中用于放疗之后
百时美-施贵宝	Sprycel (dasatinib)	多激酶抑制剂	与多西他赛联用治疗CRPC的III 期试验
Celgene	Revlimid (来那度胺)	沙利度胺类似物	与多西他赛比较治疗转移性CRPC的III 期试验
Exelixis	XL-184	MET/VEGFR2 抑制剂	用于骨转移的III 期试验正在进行中，中期分析结果为阳性
强生	阿比特龙(Abiraterone)	雄激素生物合成抑制剂	计划在年底前提交申请文件；在从未接受过化疗的患者中开展III 期试验
Medivation/安斯泰来	MDV-3100	三重作用的雄激素抑制剂	两项在从未接受过化疗以及化疗效果不佳的患者中开展的III期试验
武田	Orteronel (TAK-700)	雄激素合成抑制剂	两项在从未接受过化疗以及化疗效果不佳的患者中开展的III期试验
来源：企业采访和新闻发布。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

以上报道翻译自 ”The Pink Sheet”，全球领先的医药新闻刊物——70多年来专注于为全球生物制药企业管理者提供专业的法规及商业信息服务。立刻点击此处获得一份来自”The Pink Sheet”独家报道。

 

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