质疑FDA：大多数药品新适应症的批准证据不足？

哈佛大学Aaron S. Kesselheim博士及其同事近日发表于BMJ的一篇综述对FDA新药监管的科学性发起了挑战。文章指出：“近20年来，美国数百个新药（新适应症）但非创新药通过加速审批程序获得了批准，这一特殊审批程序原本是为促进医疗需求未得到满足的创新药物的开发而设计的。其中许多药物的批准依据是旨在筛查无效或具有潜在危害的药物临床试验，这就增加了药物未经充分研究即获准上市的可能性，这些药物可能不会带来预想中的临床受益[doi: 10.1136/bmj.h4679]。

作者同期发表的另一项研究表明，支持药物补充适应症批准的证据级别通常较低。在2005年以来批准的295个补充适应症中，仅1/3是基于活性药物对照试验结果，其余则是采用病史对照和生物标志物或影像资料等非临床终点指标。作者认为这些数据对于患者治疗具有重要意义。FDA的特殊审批通道允许药物在研发早期依据不太严格的临床试验获得批准。例如，一项综述显示，获得孤儿药资格或加速审批资格的药物更可能只进行了单臂研究而未与安慰剂或活性药物进行对照。虽然许多医生和患者极其信赖FDA批准产品的有效新和安全性，但基于有限数据获批的药品的有效性和安全性进行后续变更的可能性较大。

最引人注目的是，大多数补充适应症是针对儿科患者，许多成人证据被外推至这些进行年轻患者。作者表示：“虽然我们不能认为所有这些批准都是错误的，但儿科患者具有独特的生理和药代动力学特点，这可能需要更为严格的试验来证实此前批准用于成人药物的有效性和安全性。”

获得加速审评资格的药物泛滥

作者利用Drugs@FDA 数据库、FDA年度报告和联邦公报确认了774个创新药物。总体上，获得加速审评资格药物的数量每年会显著增加2.6%（比值比，1.06），至少获得一种加速审评资格的药物的比例每年增加2.4%。许多药物的获批涉及一种以上的加速审评程序，这一比例从1987年0.54增加至2014年的1.72。这主要是因为至少涉及一种加速审评程序的非创新药物获批比例增加。

作者认为，这些药物并非都是急需的、尚未得到满足的医疗需求。“例如，爱尔健公司的比马前列素在2008年用于睫毛稀少症的新药申请被授予优先审评资格，显然这不是什么严重疾病。”

“突破性治疗药物”资格原定每年只授予少量新药，尽管FDA预期每年只有2~4个申请将会获得批准，但FDA在最初2年就收到近250个申请，其中68个获得认定，其中4个用于治疗慢性淋巴细胞性贫血。作者认为这一数量或许过多。“单一病种在这么短时间内获得4个真正意义的‘突破性发现’值得怀疑。”

作者表示，这一情形很可能还要加剧。美国众议院7月份通过的《21世纪治愈法案》要求FDA基于早期研究者和高风险、高回报研究为已获批药物新适应症审批开辟新通道，还允许FDA在这种情况下仅依据数据总结而非详细数据审查即可批准这类新适应症，对新抗生素和抗真菌药物的证据要求将尤为宽松。

加速审评是一把双刃剑。FDA发布的一篇综述称，大多数抗癌药的安全和疗效是在上市后研究中确证的。上市后研究通常进展缓慢，在某些情况下甚至是缺失的。作者认为，对于延迟提交临床资料的制造企业，FDA应该被赋予更多的处罚权，包括执行罚款的权利以及在补充研究完成之前暂停批准的权利。

新适应症的批准证据不足

文章称，FDA在批准药品新适应症时越来越多地依赖等级低于I级的证据（随机、安慰剂或活性药物对照研究）。

对2005年以来批准的295个新适应症分析表明，大部分为肿瘤（27%），其他适应症包括感染性疾病（15%）、心血管疾病治疗及预防（12%）、精神病（12%）、肌肉骨骼与风湿病（10%）、神经病（8%）、胃肠病（6%）以及其他疾病（1%）。获得孤儿药资格的药品占20%。

仅有30%的新适应症是基于活性药物对照研究的疗效证据，50%获得I级证据支持；11%的新适应症为扩大患者使用人群，其中绝大多数为扩大用于小儿人群，但是94%批准的批准依据是从成人临床试验外推而来。在所有扩大适用人群的新适应症中，34%是基于非对照试验的数据，其中9个（14%）没有临床终点试验支持，仅有22%是基于临床终点数据。

临床结局证据常用于支持神经疾病（48%）和感染性疾病药物（45%）新适应症的批准；相反，70%肿瘤适应症的批准仅依据替代终点指标的试验结果。

新获批罕见病适应症中1/3仅基于非对照试验或病史队列研究的数据；获得临床试验支持的罕见病适应症显著低于非罕见病适应症（18% vs. 35%）。

作者认为这一情形可能加剧。因为《儿童最佳药品法案》为儿科新药提供了额外6个月的市场独占权，这对于申办者极其有利可图。《21世纪治愈法案》对这一情形也有推动作用。

 作者表示：“支持新适应症获批的证据强度高度不一。为了促进药物批准，立法中证据标准日益降低，凸显了对批准药物开展有效性和安全性监测、及时开展验证性研究以及重新审查以促进最佳循证医学立法的必要性。”

上述两项研究得到Greenwall生物伦理学学者基金和哈佛治疗学基金部分资助。Kesselheim博士及其同事无利益冲突披露。

随刊评述

FDA丧失了对公众“安全和有效性”的承诺

罗文大学骨科医生Donald W. Light博士和约克大学卫生政策与管理学院的Joel Lexchin博士评论指出，FDA在证据并非绝对充足的情况下批准了太多的药品新适应症（(BMJ 2015;351:h4897）。

对FDA数据的独立调查表明，高达90%的相关批准几乎没有给患者带来受益。FDA药物审批的弹性标准和低门槛没有激励更多的突破性研究，反而奖励了更多轻易跨过这一低门槛的简单研究。

患者和医生呼吁加快药物审批进程，使新药更快用于临床，也能够使药企获得收益以资助更多的突破性研究。然而，当加快审批演变为用较少的时间来证明药物新适应症的安全性和有效性，当处方药成为美国排名第四、欧洲排名第三的致死原因的时候，这似乎就不是明智之举了。

加快试验及基于非临床数据的批准，不能为患者或医生提供药物临床获益的真实信息。

患者和医生应该相信FDA践行其有关药物不仅对所批准适应症有效，而且获益大于危害的承诺，然而，在大多数情况下，FDA加速审批过程仅仅要求药物疗效达到“非零”水平即可。

评论者认为，美国及其他国家需要一种新范式：研究重点是为患者开发更好的药物，而非赢利，临床试验能够反映真实受益，偏倚风险较低，并如实报告危害。

评论者无利益冲突披露。

爱思唯尔版权所有 未经授权请勿转载！