超适应证用药大多会导致不良事件

《JAMA Internal Medicine》11月2日在线发表的一份前瞻性队列研究报告显示，超适应证（off-label）用药十分常见并且很容易导致不良事件，尤其是当没有强有力的科学证据支持这种超适应证用法时。

加拿大麦吉尔大学流行病学、生物统计学与职业健康学院的Tewodros Eguale博士及其同事说，到目前为止尚未对超适应证使用处方药的问题进行过系统调查，原因之一是没有要求医生记录其用药的适应证。但近年来电子病历不断创新，让我们有机会追踪加拿大魁北克省的超适应证用药问题及其对药物不良事件的影响。该省为所有850万名居民提供医疗保险，要求医生必须记录每份新处方的适应证，改变剂量或停药的原因，以及所有不良事件的性质。

研究者称，这是首个针对超适应证用药问题的大规模研究。总共分析了5年来46,021名成年患者（平均年龄58岁）电子病历中的处方信息，共涵盖151,305份新处方。从医生的记录来看，其中17,847份（11.8%）处方属于超适应证用药，并且很大一部分用法（80.9%）都缺乏强有力的科学证据。用药的中位随访时间为386天（范围，1天~ 6年）。

研究者报告称，因不良事件停药共计3,484次。超适应证用药的不良事件发生率比适应证内用药（on-label）高44%（19.7/10,000人-月vs. 12.5/10,000 人-月）。而且，没有强有力科学证据支持的超适应证用药的不良事件发生率比有证据支持的超适应证用法高54%（21.7/10,000人-月vs. 13.2/10,000人-月）（JAMA Intern Med. 2015 Nov 2. doi:10.1001/jamainternmed.2015.6058）。

不良事件发生率最高的药物种类是抗感染药（66.2/10,000人-月），其次是中枢神经系统药物，比如抗抑郁药、抗焦虑药和抗偏头痛药（18.1/10,000人-月）；心血管药物（15.9/10,000人-月）；激素类药物（12.7/10,000人-月）；自主神经系统药物，包括沙丁胺醇和特布他林（8.4/10,000人-月）；消化道药物（6.1/10,000人-月）；耳鼻喉药物（2.8/10,000人-月）；以及“其他”药物，比如抗组胺药、血液稀释药和抗肿瘤药（1.3/10,000人-月）。

作者补充道：“最常见的超适应证用法所导致的不良事件包括：加巴喷丁用于神经源性疼痛导致静坐不能；盐酸阿米替林用于偏头痛导致激越；盐酸曲唑酮用于失眠导致幻觉；富马酸喹硫平用于抑郁导致QT间期延长；奥氮平用于抑郁导致体重增加等等。”

Eguale博士及其同事说：“鉴于患者病情的复杂性，缺少有效的替代药物，或者已经用遍所有获得批准的药物，临床上超适应证用药有可能是合理的。”不过，既往研究显示，医生对已经批准的治疗适应证缺乏了解是导致超适应证用药的一个重要原因。也有研究表明，医生认为很难跟上快速变化的药品信息，这方面知识的缺乏会影响到患者的治疗。

研究者指出，当临床医生把处方写入患者的电子病历时，为其提供有关药品批准动态以及支持证据质量的信息可以填补这一知识缺口。这样做还能促进医生、药剂师与患者之间的沟通交流，减少用药差错，比如把药发错人或者错把名字发音相似或外包装相似的药发给患者。

这项研究没有接受任何资助。Tewodros Eguale博士及其同事声明没有相关经济利益冲突。

随刊评论

这是迄今为止在成年患者中评估超适应证用药安全性的规模最大、信息量最大的一项研究。研究显示，临床医生在开具处方时往往超出了经过谨慎设定的药品适应证范围，而这是一个未知的领域。这些令人信服的证据表明，超适应证用药往往都是不恰当的，大大增加了患者出现不良事件的风险。

即便已经有人研究过某种超适应证用法，但药动学、药物-疾病间相互作用、药物-药物间相互作用以及其他安全性问题并没有研究到药品审批所要求的那种程度。此外，又有多少临床医生有时间或者有动力去查阅这些超适应证用法的研究证据并且做出风险效益评估？

评论专家Chester B. Good博士就职于美国伊利诺伊州Hines退伍军人事务部药品福利管理部门以及匹兹堡大学药剂学与治疗学系。Walid F. Gellad博士就职于匹兹堡大学医学院以及退伍军人事务部匹兹堡医疗系统健康公平研究与促进中心。Good博士和Gellad博士声明担任美国食品药品管理局药品安全监督委员会的顾问，但没有收取任何报酬。

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