聚焦热点 分享脑血管病防治新知

编者按：脑血管病死亡率在中国居首位，7 月14~15 日，第四届“北京安贞脑血管病论坛”在北京召开，安贞脑血管病论坛举办了4 年，已成为专家先进经验理念传达的良好平台，与会的专家们介绍最新前沿知识，对整个脑血管病的治疗起到正确的引导，进一步推动脑血管病防治规范化与科学化。本报特撷取部分精彩内容与读者分享。



【临床疗效】

症状性颅内动脉狭窄治疗评价是关键

大会主席、北京安贞医院毕齐教授介绍，颅内动脉狭窄在亚洲发生率很高，51% 的中国卒中患者有颅内动脉狭窄，其中54% 狭窄位于前循环，39%位于后循环。然而目前治疗中遇到的问题是，应抗血小板药物治疗还是抗凝治疗？单药还是联合抗血小板治疗？如何综合评价强化内科治疗？

WASID 研究 对颅内外大动脉狭窄伴微栓子信号（MES）阳性患者， 早期、短程双联抗血小板治疗有效，包括CARESS 和CLAIR 试验，结果显示连续7 d 双联抗血小板治疗可进一步减少MES 发生。氯吡格雷和阿司匹林联用较阿司匹林单用更能有效减少微栓子信号，减少卒中复发。

TOSS- Ⅱ 研究 就减少症状性颅内动脉狭窄的进展而言，西洛他唑联合阿司匹林并不比氯吡格雷联合阿司匹林更有效，新发非症状性脑缺血灶在氯吡格雷组更少，两组的血管事件和出血并发症类似。但TOSS- Ⅱ本身有一定局限性，随访期仅7 个月，很难评价真正疗效，同时该试验用MES 反映动脉狭窄的准确性有限。

Wingspan 支架队列研究北京天坛医院进行的一项前瞻性队列研究纳入100 例症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄患者， 均置入Wingspan 支架，平均随访约1.8 年。主要终点事件为30 d 内任何卒中和死亡及30 d 后同侧缺血性卒中。与WASID 研究数据比较显示，其1 年终点事件的发生率显著降低，其中30 d 卒中发生率或死亡率为5%。

SAMMPRIS 研究 首个前瞻性比较症状性颅内动脉狭窄强化内科治疗和支架成形术疗效的研究公布最新结果。研究入选脑卒中及短暂性脑缺血发作、伴有颅内动脉狭窄的患者，随机分为两组，一组给予强化内科治疗，
另一组在此基础上增加动脉支架（Wingspan）介入治疗。

强化内科治疗建议 （1）积极改善生活方式；（2）抗血小板治疗：阿司匹林325 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，合用前90 d；（3）降压目标：一般建议收缩压＜ 140 mmHg，糖尿病患者应＜ 130 mmHg；（4） 调脂： 低密度脂蛋白胆固醇＜ 1.81 mmol/L（70 mg/dl）；（5）控制血糖。

结果显示，积极药物治疗对颅内动脉严重狭窄患者获益更明显，30 d 内药物治疗组卒中发生率及死亡率为5.8%，而支架组为14.7%，组间差异明显，试验被提前终止。

【个体化差异】

患者依从性与血小板反应多样性相互影响

北京大学第三医院樊东升教授介绍，不同患者对抗血小板治疗的有效性存在差异，因此卒中抗血小板治疗应当个体化。

患者依从性差是出现血小板反应多样性的潜在因素，但常被忽视。研究证实，依从性差可导致治疗开始后12 个月时临床事件的风险增高4 倍，因此应重视患者依从性。

国内外指南一致推荐阿司匹林用于缺血性卒中的二级预防。AHA/ASA 2008 年指南推荐，对于缺血性卒中患者，单独应用阿司匹林50~325mg/d、联合应用阿司匹林与缓释双嘧达莫或单独应用氯吡格雷都是可以接受的初始治疗方案（Ⅰ，A）。2010 年，中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南推荐，抗血小板药物治疗应以单药为主，氯吡格雷75 mg/d 或阿司匹林50~325 mg/d 都可作为首选用药（Ⅰ，A）。WASID研究证实，抗血小板治疗优于抗凝治疗与华法林组相比，阿司匹林组严重出血发生率和死亡率更低。2010 年meta 分析显示， 氯吡格雷降低22%的缺血事件风险，优于阿司匹林（13%）。2012 年发表的meta 分析显示， 阿司匹林和氯吡格雷联用能更有效地减少卒中复发。

然而，对于相同药物治疗的一组人群，由于基因和所处环境不同，在药物疗效和副反应方面会出现个体差异，由此提出血小板反应多样性的概念，即同一种抗血小板药物产生不同抗血小板效应，低反应者血小板聚集抑制率下降，可能引发较高血栓发生事件率；高反应者血小板聚集抑制率升高，则可能引发高出血风险。

阿司匹林降低卒中患者血管事件的风险仅13%， 且30%~40% 患者在服药期间出现新发缺血卒中，增加阿司匹林剂量仍存在阿司匹林抵抗。阿司匹林抵抗/ 无反应指正在服用阿司匹林的患者不能达到预期效果，是实验室检测概念；阿司匹林无效指正在服用阿司匹林的患者发生血栓形成性血管事件，是临床概念。阿司匹林抵抗是阿司匹林治疗无效的重要原因。然而，血栓形成涉及多重反应路径，阿司匹林抵抗不等于治疗失败。



毕齐教授述评：

首先，SAMMPRIS 试验是第一个规范比较支架和药物疗效的试验，即使存在不足，该结论也有临床意义。指南如果要进行修订，必须要很大样本的证据（ 如meta 分析） 才行，该试验仅有一个证据，无法说明药物和支架的疗效孰优孰劣。其次，此项试验的结果与技术水平有很大关系。药物治疗很容易控制，但手术完全不同，医生的技术经验都会直接影响。但该试验毕竟给我们提供了一个思路，规范或强化内科治疗的临床疗效肯定。这与以前提出的指南也吻合，即症状性颅内动脉狭窄首选药物治疗。在药物治疗无效的情况
下，有条件的中心可以开展支架和球囊扩张技术，这与国际共识相一致。

SAMMPRIS 研究，引出很多问题：（1）有的中心一年才做2 例，这种手术例数和经验无法验证支架的优劣。（2）有研究者在试验中发现，换用其他支架（替代Wingspan）术后效果改善，也就提示Wingspan并不能代替所有支架。因此，药物与支架治疗的优劣不能单靠本项试验定乾坤，还需要更多的试验证实。

SAMMPRIS 有两个结论：（1）内科治疗有效，应当强调规范性和强化性；（2）支架也是有效治疗手段。最值得关注的是医生应当如何运用技术，最大限度扬长避短，也包括很多工艺上的改进。

目前为止，所谓的理想血压控制还没有确切的标准，但有初步共识：（1）降压目标，专家建议降到140/90 mmHg，甚至130/80 mmHg 以下。（2）以往神经内科有观点认为颅内压应当稍高一些，以保证患者的颅内灌注压，现在心内科与神经内科基本趋同。




【声明解读】

从源头遏制卒中后认知障碍

2011 年7 月21 日，美国心脏学会/ 美国卒中学会（AHA/ASA）在《Stroke》杂志联合发表《AHA /ASA 血管性认知障碍和痴呆科学声明》，系统阐述了血管性认知功能损害（VCI），并指出血管性因素是VCI 和痴
呆的重要病因。

北京安贞医院张华教授介绍，VCI 是指存在临床卒中或亚临床脑血管损伤，引起至少一个认知功能区受损的一组综合征，其中最严重的形式是血管性痴呆。声明认为，VCI 的组成应包括由血管因素导致或与之伴随的认知功能损害，可单独发生或伴发其他疾病。随着VCI 概念的扩展，VCI 的患病率也相应增加。文献报道，血管性痴呆患病率每5.3 年翻一番。VCI 患病率与年龄增长也显著相关，造成极大的社会负担，故声明强调应尽早识别、预防、治疗VCI。

声明指出，血管性因素是VCI 和痴呆的重要病因，神经血管单元功能障碍和脑血流量调节机制障碍是VCI 进展的重要因素。诸多血管性疾病也是引起认知损害的重要原因。

无论是在血管性痴呆还是血管性抑郁，联用血管干预药物都已成为治疗领域的趋势。尼莫地平可从血管角度进行早期干预，其脑血管扩张作用明确，对脑小血管作用程度更高，透过血脑屏障直接保护神经元，从源头遏制和延缓认知损害和痴呆发生。


【病变特点】

从解剖差异看脑血管病的复杂性与个体化

卒中的发病率、死亡率和致残率有超过心血管病的趋势，首都医科大学宣武医院卢德宏教授从心脑血管解剖学特点切入，比较两个重要生命器官的供血动脉、小血管和引流静脉的解剖差异，系统分析了脑血管解剖特征决定的各类脑血管病的病理学特点。

任何器官的供血动脉根据其解剖特性分为3 种类型



【人群干预】

北京协和医院神经科彭斌教授介绍，年龄是卒中不可干预的危险因素，55 岁后每增龄10 年卒中发生率增加1 倍， 且无性别差异。75%~89% 的卒中发生于65 岁以上的患者，有研究预计，2015 年全球首次卒中患者将达1800 万。


高龄老年患者亟待大型临床研究流行病学

老年人卒中相关危险因素有性别、房颤、高血压、高胆固醇血症、代谢综合征等。多项研究显示，随年龄增长，卒中发生率明显增加，50% 的卒中发生于70 岁以上，近25% 患者超过85岁；老年卒中患者神经功能缺损严重，80 岁以上卒中患者并发症显著升高，1 年生存率显著降低。

临床表现 中枢神经系统改变与年龄相关，包括大脑容量减少：30~50 岁者速度为0.1%~0.2%/年，70 岁以上者为0.3%~0.5%/ 年，且大脑白质变化相对弥散，灰质中额叶和顶叶相对明显。由于脑实质萎缩，导致脑室系统扩大和白质疏松。据统计，65~84 岁的老年人有1/3 出现白质疏松，卒中或一过性卒中患者中有44% 出现白质疏松。

老年人卒中不仅较年轻人严重，而且恢复缓慢。65 岁以上老年人首次卒中后10 年内的复发风险是年轻患者的3 倍，卒中死亡率最高的年龄段在75 岁以上。其原因是多方面的，未得到高质量治疗是一项重要原因，尤其是80 岁以上卒中患者的治疗质量有待提高。

溶栓治疗 NINDS 研究纳入的624 例患者中，仅42 例80 岁以上患者，ECASS-3 和SITSMOST研究仍然排除入组80 岁以上的患者。因老年人重组组织纤溶酶原激活剂（rtPA）清除功能减退，常有年龄相关的小血管
病（如淀粉样血管病和高血压小血管病）和白质疏松。

系统分析发现， 接受静脉rtPA 溶栓的80 岁以上卒中患者3个月时的死亡风险比年轻人高3倍，并且预后差，但脑出血风险无差别。有研究提示，溶栓后出血并不随年龄增加，老年人一样可以从溶栓治疗中获益。目前亟需有大型临床试验纳入老年卒中患者。

血管内治疗 血管内治疗进展很少用于老年患者，80 岁以上老年人均被排除在外。

神经保护剂 数十年来，开发的1000 种神经保护剂中仅有100 种进入临床研究，遗憾的是没有一种神经保护剂被证明有效。重要原因是动物实验并未真正模仿临床老年状态，因此推荐临床前实验用老龄动物。

抗血小板治疗 抗血小板药物在急性缺血性卒中一级和二级预防中起重要作用；65 岁以上健康女性服用小剂量阿司匹林可获益；对动脉粥样硬化性血管事件或高危风险的超高龄患者，推荐使用抗血小板药物。目前尚无资料显示合用抗血小板药物的疗效与风险。

抗凝治疗 研究显示，75 岁以上的房颤患者使用抗凝治疗安全、有效，可减少血栓事件复发及降低死亡率。但应注意影响抗凝效果的因素很多，应监测INR。

儿童抗栓抗血小板治疗需谨慎

与成人卒中关注点不同，儿童卒中面临更多未知的挑战。儿童卒中发病率、发病机制均与成人不同，动脉粥样硬化并非其主要原因。最常见的动脉缺血性卒中病因是充血性心衰、链状细胞病、凝血系统异常、动脉夹层、局部炎症以及烟雾病等，遗传性血管病也非罕见。

儿童卒中急性期的治疗仍以溶栓为主，但安全性与有效性尚待进一步研究。镰状细胞病需输血（Hgb ＜ 10 g/dl） 之后进行红细胞置换，使链状血红蛋白百分比＜ 30%。值得注意的是，儿童使用阿司匹林抗血小板治疗易出现哮喘等副作用，因此在儿童发病机制未明时不要盲目进行抗凝治疗。

儿童卒中的诊治有待于深入研究其病机制，重视研究仅仅是迈出的第一步。