从心脑血管病角度看睡眠呼吸暂停低通气综合征

于逢春教授

机构： 北京市海淀医院神经内科 介绍： 神经内科主任，神经内科主任医师，硕士学历。在近20年的临床工作中积累了丰富的临床经验。曾经于1996年在北京协和医院学习睡眠障碍的诊疗技术。于1999年到中国康复研究中心进修学习神经康复技术。对睡眠障碍疾病有丰富的诊疗经验，诊治睡眠障碍患者万例以上。 2000年在同仁医院建立了神经内科康复室，康复脑血管病患者3000余例，有效率90%以上。同时在同仁医院工作期间对眼科相关的神经系统疾病积累了丰富的诊疗经验。 在学术期刊上发表专业论文十余篇；发表科普文章十余篇，参编专业著作两部。作为睡眠障碍疾病及脑血管疾病专家多次参加录制北京电视台及电台的健康节目。共参加各种公益讲座30余次。 疾病：

▲ 北京市海淀医院神经内科 于逢春

睡眠呼吸暂停低通气综合征（SAHS）是指睡眠期间反复出现的以咽部肌肉塌陷为特征的呼吸紊乱。多导睡眠图（PSG）是诊断此病的金标准，根据PSG 监测结果可分为：中枢性（CSAS）、阻塞性（OSAS）、混合性（MSAS）及单纯低通气。SAHS患者临床表现为夜间打鼾、白天嗜睡。近年来大量的研究显示，SAHS 与心脑血管病关系密切。

睡眠呼吸暂停可引起多种病理变化

脑血流变化

大样本系列研究发现，约31% 的脑卒中发生在早晨起，睡眠中呼吸暂停期间不正常的脑血流及血液动力学起主要作用。

Fischer 等利用经颅多普勒超声监测脑血流变化证实，OSAS 患者睡眠呼吸暂停期间大脑中动脉血流和平均速率分别下降15% 和20%。Netzer等也发现，OSAS 患者较正常人脑血流量下降＞ 50%。研究还证实，经单水平持续正压呼吸机（CPAP）治疗后，这种血液动力学变化可逆。

炎症因子及内皮细胞功能异变

多种炎症因子异常、内皮细胞受损均与SAHS 患者的低血氧有关， 其后果是增加动脉粥样硬化、心脑血管病风险。

研究发现，SAHS 患者血浆中多种促炎性因子升高、抗炎因子减少、血管内皮细胞功能受损等。一些研究通过酶联免疫吸收法测定SAHS 患者血浆中促炎因子， 如C 反应蛋白（CRP）、白介素-6（IL-6）、IL-1、IL-18 和肿瘤坏死因子（TNF-α) 明显高于正常对照组， 且与呼吸暂停和低通气指数（AHI）、夜间最低血氧饱和度密切相关， 经CPAP 治疗后明显下降。抗炎因子如IL-10明显减少， 且血浆水平与AHI 呈负相关。

有些研究还发现，OSAS患者无论是否患有高血压，其血浆内皮素和血管性血友病因子水平均明显增高，表明SAHS 患者内皮细胞受损，促使血小板黏附、聚集，启动内外源凝血机制。

血液高凝状态

研究发现，OSAS 患者晨起时血液纤维蛋白原水平增高。Wessendorf 等对113例患者的研究发现，纤维蛋
白原水平较对照组增高，且与AHI、呼吸暂停时间呈正相关，与最低和平均血氧饱和度呈负相关。Bobinsky 研究发现，SAHS 患者晨起血小板聚集增强，经CPAP 治疗后可恢复正常。Imagawa等研究发现，SAHS 患者血清促红细胞生成素（EPO）增加， 因低血氧直接促使EPO 合成增加， 同时还可通过激活促发低氧诱导因子（HIF-1）， 使EPO 表达、血球压积和血黏度增加，血流减慢，促发血栓形成。

另一项研究发现，OSAS患者的红细胞黏附、聚集较对照组明显增高。总之，血液高凝状态是血栓形成的条件之一。

颈动脉粥样硬化

Saletu 等对147 例鼾症和SAHS 患者的研究显示，SAHS 患者颈动脉内中膜（IMT）较正常者增厚，轻、中、重度SAHS 三组之间IMT 有差异， 且AHI 与IMT 呈线性相关。进一步研究发现，SAHS 患者IMT 厚度与某些炎性介质如CRP、IL-6、IL-18 相关，此外还与夜间低氧血症，特别是与夜间低氧持续时间密切相关。

最近研究证实，SAHS 的程度与颅外动脉粥样硬化斑块及狭窄程度密切相关，甚至SAHS 对动脉粥样硬化的影响强于对高血压的影响。

SAHS 参与动脉粥样硬化形成的机制与多种炎性因子、内皮功能障碍、氧化应激等有关， 但能否通过治疗SAHS 使动脉粥样硬化有所改善还需进一步探索。

与心脑血管病息息相关

高血压

调查显示，OSAS 人群中高血压发生率为50%～80%，而高血压患者中SAHS 的发生率是30%～50%。2003年，高血压国际联合会确认，OSAS 位居诸多高血压危险因素首位。

美国睡眠心脏健康研究中心对6424 例有心血管病危险因素患者行PSG 检查及高血压监测，发现睡眠呼吸障碍的严重程度与高血压发生率呈线性相关。一项对1741 例患者研究显示，去除其他危险因素（年龄、体重指数、性别、停经/ 激素替代、饮酒、吸烟和种族）后，OSAS 是高血压的独立危险因素，其他一些研
究也发现了高血压与OSAS 严重程度间的剂- 效关系。2006年系统回顾研究结果显示：对SAHS 患者给予CPAP 治疗后24 h 血压较对照组明显下降。然而对35 例伴有OSAS 的非睡眠中高血压患者进行CPAP 治疗并不能显著降低血压。

SAHS 导致高血压有以下机制：（1）SAHS 患者反复呼吸暂停，出现低氧血症及高碳酸血症，进而刺激颈动脉窦、主动脉体、脑干髓质的化学感受器及交感神经引发应激反应，导致血儿茶酚胺及皮质醇升高。（2）反复低血氧，出现持续应激反应，长期的儿茶酚胺作用使血管平滑肌发生重构和肥厚。（3）交感神经兴奋使中心静脉血回流增加、小动脉收缩、心输出量增加、血压增高。（4）心血管系统对呼吸暂停时胸内压显著波动产生适应性紧张作用。（5）由于睡眠结构的显著破坏导致非特异性紧张作用。虽然遗传与年龄也参与高血压的形成，但以夜间反复低血氧症的影响最大。

心脏病

临床研究已证实SAHS可导致各种心脏疾病，如冠心病、心绞痛、心功能衰竭、各种类型心律失常、左右心室肥厚/功能失调、急性心肌梗死、肺动脉高压等。

多项病例对照研究显示，OSAS 是冠心病的独立危险因素， 发生率是非OSAS 患者的1.4倍。另外研究发现OSAS 患者中的心衰发生率为11%~37%，是非OSAS 患者的2.38倍。

SAHS 导致心功能异常有几种机制：（1）由于睡眠中出现间断性呼吸道阻塞使胸腔内压增高，从而增加静脉回流，增加右心室的后负荷；（2）呼吸暂停和低血氧使迷走神经张力增加，出现心动过缓等心律失常；（3）严重的低血氧和高碳血症使肺血管收缩，引发肺动脉高压；（4）血压增高与回心血量增加使左右心室肥厚，心肌功能受损；（5）多种炎性介质、内皮受损等机制参与并加重心肌与冠脉的损伤；（6）长期夜间频发的低血氧不仅心脏功能受损，亦可导致心脏结构改变，发生各种心脏疾病。

卒中

诊断 近年来大量临床研究发现卒中患者SAHS 的发生率远远高出普通人群，尤其是OSAS。以AHI ≥ 5 次/
h 为诊断标准，普通中年人群SAHS 的发生率女性为5% ，男性15%；而卒中患者SAHS发生率是61%~96%。卒中与SAHS 两者的因果关系究竟如何，目前还没有大规模的临床研究证实。

卒中亚型 根据受累血管、病灶大小、部位、性质等，可将卒中分为不同亚型，如幕上与幕下梗死、腔隙性与大面积脑梗死、单发与多发性脑梗死、前循环与后循环、出血性与缺血性等。

根据SAHS 发病机制，推测卒中亚型与SAHS 的发生率及严重程度可能相关。Lee 等研究发现不同部位梗死患者的SAHS 的发生率不同，83% 单侧半球梗死、89% 双侧半球梗死、100% 脑干梗死发生SAHS。Harbison
对68 例急性卒中患者监测发现，腔隙性卒中患者的AHI较皮层卒中者高。 相反，Claudio Bassetti 等研究发现，急性卒中后OSAS 发生率高，但幕上、幕下梗死无差别。Olga 等研究发现，卒中的亚型、受累血管与SAHS 的类型、严重程度不相关。研究结果的两面性说明了SAHS 发病机制的复杂性，SAHS 的发病不仅与控制呼吸的解剖结构有关，还与患者的性别、年龄、遗传因素、体重指数、吸烟、饮酒等多种因素相关。因此卒中的亚型与SAHS 的相关性还需进一步探讨。

预后 目前认为，SAHS的低氧血症以及继发的心律失常、心衰等均会影响卒中患者的近期、远期预后。 研
究显示，合并SAHS 患者的卒中复发和死亡率增加；但是也有一些临床研究报道，SAHS 仅与卒中后近期的不良预后有关，而与远期预后无关，其中的原因目前还不清楚。

无创治疗首推正压通气

目前，CPAP 是治疗SAHS的主要手段， 也是SAHS 的首选非侵袭性、安全有效的治疗方法。研究显示，CPAP 可减少患者日间嗜睡，提高患者生活质量；提高心功能衰竭患者的左室功能，改善睡眠呼吸暂停状况；降低睡眠期和白天血压，甚至死亡率。

最近研究发现，CPAP 治疗可降低致死性和非致死性心血管病的发生率。在主观感觉、降低血压、改善情感、降低心血管病患病率等方面，CPAP 治疗均发挥了有效的作用。

目前，对于卒中后的SAHS治疗研究不多。小样本研究中存在的问题是患者依从性差，尤其是卒中后痴呆、失语、失认、面瘫、真/ 假性球麻痹等因素均影响CPAP 的治疗，统计显示，即使患者接受了CPAP治疗。但如夜间只佩戴2.5 ～ 4.0h，临床效果不佳。但一些研究也提示，某些亚型的卒中患者急性期SAHS 的患病率高、程度重，而亚急性期（卒中后1~3个月）时SAHS 程度减轻，所以应该再重新评估SAHS 情况，以便制定下一步治疗方案。

由于多数研究已经证实，CPAP 治疗可以显著降低患者的夜间血压，推测其能够达到改善卒中或TIA 患者预后，减少卒中复发的目的。

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