巴西2004年麻疹-流行性腮腺炎-风疹联合疫苗全国强化免疫活动期间超敏型反应爆发的调查

1 前言

    1992 年巴西国家免疫规划（National Immunization Program，NIP）引入麻疹疫苗（Measles Vaccine，MV）之前，麻疹呈大范围的周期性流行[1]。由于常规免疫覆盖率不够理想，1992、1996、1998、2000、2004 年分别在1~4岁儿童中开展了全国MV 强化免疫活动（图1）。至2000 年，消除了本土的麻疹病毒循环[2]。然而，由输入病例导致的麻疹爆发仍时有发生[3-4]。

    MV 通常以麻疹- 流行性腮腺炎- 风疹联合疫苗（Measles，Mumps and Rubella Combined Vaccine，MMR）的形式与流行性腮腺炎和风疹疫苗同时接种，此类疫苗具有良好的效果和很高的安全性。最常见的MMR 全身副反应包括头痛和急性发热，因疫苗毒株的不同，发生率在4%~9%[5]。接种MMR 后的严重副反应事件较为罕见，速发型超敏型副反应事件（Hypersensitivity-type Adverse Event，HAE）和免疫性血小板减少性紫癜的发生率约为1/4 万剂[6-7]。HAEs 可呈现许多症状，包括皮肤红斑、喉头水肿和更严重的过敏反应（发生率约为3.5/100 万剂）[8]。现已发表的报道显示， 接种含麻疹成分疫苗（Measles-containingVaccine，MCV）后的HAE 型反应主要与儿童对某些疫苗成分，例如鸡蛋蛋白、凝胶和抗生素（例如新霉素）的既往过敏史有关[9–11]。

    世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐，应通过预防接种后副反应事件（Adverse Events Following Immunization，AEFI）监测与必要时信号快速调查相结合的方式，对群体性预防接种活动的安全性进行监控[12]。2004 年巴西全国MMR 强化免疫活动期间，常规AEFI 监测系统发现HAEs 出现了显著增加。本文对这些资料进行了描述，并展示了在巴西的2 个城市中开展的一项病例- 对照研究的结果，该病例- 对照研究的目的是对小龄儿童接种MMR 后的HAE 的可能危险因素进行评价。

2 方法

2.1 背景

    2004 年巴西全国MMR 强化免疫活动是于8 月16 日在所有27 个州（2004 年估计总人口1.79 亿）中开始的，活动结束日期为8 月21 日，这一天也是全国控制麻疹动员日（D 日）。该活动使用了3 种品牌的MMR（分别由A、B 和C 厂家生产），3 种疫苗的使用范围分别是13、11、3 个州，活动期间每个州仅使用1 种MMR。在D 日这一天，通过AEFI 监测系统或者直接电话报告的形式，NIP 管理部门收到了来自7 个州的大量HAE 报告，这些州大多数使用的是A 厂家疫苗。为此，使用A 厂家疫苗的13 个州的接种活动被立即停止并展开调查。

2.2 被动AEFI监测

    我们对巴西NIP 和AEFI 监测系统的数据进行了审查，AEFI 系统是1998 年建立的被动监测系统[13]。我们回顾性地分析了2000~2004 年AEFI 监测系统收到的可疑HAE 病例资料。根据MMR 品牌的不同，分别计算巴西的HAE 发生率（每接种10 万剂）。计算过程使用接种总剂次数作为分母，以监测系统发现的可疑病例数作为分子。

 

2.3 病例–对照研究

    2004 年9 月21 日和10 月20 日，我们分别在巴西南部的圣卡塔琳娜（Santa Catarina）州和巴拉那（Paraná）州启动了一项病例- 对照研究。从报告HAE 的7 个州中，选择这2 个州进行研究的原因包括病例报告的数量大、良好的监测活动历史和当地卫生机构对现场调查的支持。

    病例为2004 年巴西全国MMR 强化免疫活动期间1~4 岁儿童接种疫苗后出现的，并由医生报告到AEFI 监测系统中的可疑HAE 病例。接种后HAEs 定义为2004 年8 月全国MMR 强化免疫活动期间接种MMR 后24 小时内发生皮疹、荨麻疹或面部或外周浮肿。对于每个病例，我们从活动期间同年龄组和居住地最接近的接种儿童中选择1 名或多名儿童作为对照。

    对于HAE 病例组和对照儿童的父母，我们在HAE 发生后的2 周~2 个月期间使用标准问卷进行了调查。所收集的信息包括：人口统计学资料、儿童医疗史[ 包括既往接种史、已知食物( 包括凝胶和鸡蛋) 和抗生素过敏史]、反复性呼吸系统疾病史（包括哮喘）和接种MMR 后的出现的症状细节，以及接种后接受的医疗情况。

    在单变量分析中，使用卡方检验或Fisher 精确概率法对病例组和对照组暴露率的差别进行分析；对于连续性变量（例如年龄分布）则使用t - 检验进行分析。单变量分析中的关联强度以比值比（Odds Ratio，OR ）表示，各个自变量对结果的独立效应则使用非条件Logistic 回归的方法进行评价。资料分析使用的软件包括Epi Info 6.04d 版和3.2.2 版，两者分别用于单变量和多变量分析。

 

3 结果

3.1 被动AEFI监测

    在巴西全国MMR 强化免疫活动的D 日这一天，7 个州的1~4 岁MMR 接种儿童中发生了467 例HAE，随后的主动搜索也在其他州发现了可疑HAE 病例。D 日这天的MMR 接种剂次约为1170 万剂，因此超敏型反应的估算总发生率为4.0/10 万剂。3 家不同生产厂家MMR 的HAE 发生率见表1。

 

    拥有临床特征资料的218 名接种MMR 后24 小时内发生的可疑HAE 病例中，166 例（76%）出现红斑型皮疹，18% 的病例出现荨麻疹，1% 出现颜面浮肿。11 例（5%）出现可疑强过敏反应，例如血压过低、休克、喉头水肿和呼吸困难。未出现死亡病例。

    对过去的NIP 接种资料的回顾显示，2000~2003 年约接种了5700 万剂MMR，在此期间共收到754 例AEFI 报告（发生率1.3/10 万剂），其中67% 为HAE（发生率0.8/10 万剂）。A 厂家生产的MMR 的报告发生率显著高于其他2 个厂家的MMR，前者为0.95/10 万剂，而后者仅为0.07/10 万剂（P<0.0001）。

    接种活动停止24 小时内，卫生部宣布在全国范围内召回A 厂家生产的MMR。卫生部也发布了公共卫生通告，指出了预防接种相关的危险性和过敏患者立即进行诊治的重要性。巴西参比实验室对所涉及的和未涉及的MMR批次进行了抽检，以对疫苗毒株和所含微量成分进行比较。这些检测未发现污染物。

 

3.2 病例–对照研究

    我们招募了49 例HAE 和185 名对照儿童进行潜在危险因素的病例- 对照研究。在病例组儿童中，从接种疫苗到出现HAE 的时间间隔平均为42 分钟（范围5 分钟~ 24 小时）；75% 的病例在接种MMR 后2 小时内出现症状。病例组和对照组儿童的性别、种族和家庭收入都相似（P>0.05），但病例儿童的年龄比对照组显著较低，两组儿童的平均年龄[± 标准差（Standard Deviation，SD）] 分别为（30±15）月龄和（36±14）月龄（P=0.006）（表2）。病例组儿童中最常报告的症状包括：结膜充血（60%）、荨麻疹（55%）、发热（54%）、颜面浮肿（53%）和皮疹（41%）（表3）。2004 年8 月MMR 强化免疫活动期间报告可疑HAE 的巴拉那州和圣卡塔琳娜州的13 个城市中未出现HAE 相关死亡病例或过敏反应病例。

    49 例中，94% 接受了医疗处理，其中3 例住院治疗。通过对这些儿童的父母的访谈显示，79% 的儿童使用了至少1 种药物：71% 的儿童使用了抗组胺药，25% 的儿童使用了退热剂，15% 的儿童使用了皮质激素。

    据父母报告，98% 的病例和94% 的对照儿童在2004 年强化免疫活动之前接种过MMR（P>0.05）。首剂到第2 剂MMR 的平均时间间隔在病例组和对照组中分别为（16±14）个月和（22±13）个月（P=0.01）。两组儿童的既往食物（包括鸡蛋、鸡蛋制品和凝胶）、药物和环境过敏原过敏史差异均无统计学意义（表4）。家族过敏史（例如父母、祖父母或兄弟姐妹的过敏史）在两组儿童中也相似（表4）。哮喘病史也与HAE 无明显联系（P>0.05），但病例组中的反复性急性上呼吸道感染病史比对照儿童更加常见，分别为45% 和25%，OR=2.46，95% 可信区间（Confidence Interval，CI）=1.21~5.0（P=0.006）（ 表4）。非条件Logistic 回归模型分析显示，对年龄进行调整后，此前接种MMR 至当前接种的时间间隔在病例组儿童中显著低于对照儿童（表5）。

 

4 讨论

    2004 年巴西全国MMR 强化免疫活动期间，AEFI 监测系统成功和及时地发现了小龄儿童中超过预期的HAE 发生率。根据疫苗厂家来源和剂量分布对HAE 患者进行的分析表明，强化免疫活动期间A 厂家生产的MMR 的HAE 发生率为其他2 个厂家疫苗的约15 倍。对2000~2003 年AEFI监测系统资料的回顾性分析也表明，接种A 厂家MMR 的儿童中的HAE 发生率显著较高。基于以上信息，使用A 厂家MMR 的13 个州立即中断了2004 年强化免疫活动，约500 万剂该种疫苗从市场被召回。使用另一种MMR 替代后，免疫活动得以继续顺利开展。

    2008 年意大利的一项研究也发现，接种A 厂家MMR后过敏型反应的发生率显著升高，病例组右旋糖苷IgG 水平升高，而对照组无升高[14]。

    在临床医学实践中，长期以来右旋糖苷被用作扩容剂，其超敏型反应率约为0.6% [15]。该发生率对于临床医学而言可能属于可接受水平，但在健康儿童接种数以百万剂预防性疫苗的背景下，其风险获益比难以接受。如在2004 年巴西全国MMR 强化免疫活动的最初几天内，有约700 名儿童出现了疑似HAE。在2004 年强化免疫活动所用MMR 中，唯有A 厂家MMR 含有右旋糖苷（药品说明书：右旋糖苷70，密苏里州圣路易斯Sigma–Aldrich 公司。但无浓度资料），因此国家药品管理部门召回了该种疫苗[16]。作为本次调查的一部分，接种A 厂家MMR 后2 小时内出现症状的19 名病例和31 名对照中进行的补充性免疫学研究证实，病例组相对于对照组，拥有更高的右旋糖苷70 IgG阳性率[17]。

    右旋糖苷超敏性的最可能机制为伴有补体激活和过敏毒素释放的IgG 和免疫复合物介导的III 型反应[18]。大多数研究都排除了IgE 介导机制的可能性[19-20]。尽管报告HAE病例数较高，本研究中病例的病情较轻，也无儿童出现确诊的过敏性休克或致命结局，这些发现也支持以上结论，即该爆发不太可能是由IgE 介导的。本研究中接种后HAE的发生较为迅速（中位数间隔时间42 分钟），病例治疗普遍使用了抗组织胺药物和皮质激素。

    我们的多元分析显示，对年龄进行调整后，病例组儿童既往MMR 接种至2004 年接种的间隔时间显著低于对照组儿童。对特定过敏原的暴露时间越接近可能越容易引发过敏反应（例如膜翅目毒液过敏症）。为检验该假设，我们力图获得参与病例- 对照研究儿童2004 年前MMR 接种的批号和生产厂家信息，但遗憾的是，他们的预防接种卡上未常规记录此类信息。

    历史上，接种MMR 后发生的HAE 一般认为与疫苗所含的凝胶、微量鸡蛋蛋白或抗生素的既往过敏史有关[10–12,21]。36 名过敏型反应患者中，有11%检出凝胶和牛奶IgE 抗体[21]。这可能是由牛奶蛋白或凝胶间的交叉反应导致的[22]。既往接种的凝胶暴露可能使得接种儿童对包含在A 厂家MMR 中的其他过敏原敏感，例如酪蛋白，这可能在一定程度上解释接种A 厂家MMR 后为何发生HAE。然而，我们的病例- 对照研究显示，接种MMR 后发生HAE 的儿童并不比对照组儿童更容易拥有既往过敏史（针对凝胶、鸡蛋、鸡蛋制品或其他食品和药品等的过敏史），总体上仅有26% 的病例儿童报告了既往过敏史。

    本次调查有一些不足之处。尽管有7 个州报告了接种A 厂家MMR 后的HAE 病例，但我们仅包括了2 个州（巴拉那州和圣卡塔琳娜州）的儿童进行病例- 对照研究。另外，我们仅调查了AEFI 监测系统收到的报告病例，而未进行主动监测以发现可能漏报的病例。我们仅根据儿童父母或熟悉儿童病情的成年人的回忆对患儿的症状和体征进行描述，而未经过卫生专业人员的确认。还有，最后一次访谈是在强化免疫活动开始2 个月后进行的。

    本次调查进一步肯定了在发达国家[23-24] 或发展中国家[25-26] 联合开展AEFI 监测和群体性预防接种活动的价值。本研究结果也强调了当多种品牌疫苗同时使用时，记录疫苗批号和制造商信息的重要性。尽管疫苗本身的副反应发生率未发生改变，但群体性预防接种活动扩大了接种人数，因而副反应事件在时间和地区上的聚集使得罕见副反应得以被发现。尽管A 厂家MMR 自1990 年就获得了使用许可，该疫苗相对于其他疫苗的高HAE 危险性只是在2004 年群体性预防接种活动中，才纳入公共卫生视野。随着更多的疫苗被用于发展中国家致贫疾病的预防[27]，在上市后安全性监测期间，将良好的AEFI 监测系统与群体性预防接种活动相结合可能是发现罕见危险性的一个有效机制。

    综上所述，高的MMR 覆盖率对于消除麻疹还是必不可少的。本研究强调了在巴西维持良好AEFI 监测的重要性。人们接受儿童群体性预防接种的意愿在很大程度上取决于他们对疫苗安全性的信心。虽然多数AEFIs 症状均轻微，但严重的反应，例如强过敏反应、休克、呼吸困难，甚至死亡都是可能的，因此及时调查AEFIs 的原因、维持公众信心和帮助生产厂家发现疫苗的未知缺陷都是非常必要的。