非疫区全膝关节置换术后粗球孢子菌感染1例

病例报道

    患者女性，77岁，于2005年1月接受1期双侧全膝关节置换，所用假体为AGC V2 interlok人工全膝关节系统（Biomet，Warsaw，Ind）。术后前5年中患者恢复良好，无特殊不适。但在2010年1月的常规随访时，患者诉出现右膝持续性疼痛、轻度肿胀和局部皮温升高，但不伴发热或其他全身性感染征象，此前亦无明显的重大疾病史。膝关节活动范围未受影响。     X线平片显示假体位置正常，无松动表现（图1）。骨扫描显示髌骨周围示踪剂摄取轻度增加，但无假体松动征象。因为患者并未进行髌骨假体置换，故其摄取增加的最可能原因为髌骨的软骨病变。实验室检查显示，红细胞沉降率为32 mm/h，血清C-反应蛋白为4 mg/L。患者于2011年2月接受膝关节穿刺抽液，所得标本进行培养的结果为真菌生长，其大体及镜下特征均符合节格孢属类真菌，考虑为标本污染。2011年4月再次行膝关节穿刺抽液，培养结果仍为真菌，并且其形态特征与上一次检查的结果相似。对该样本的18S核糖体亚单位进行DNA基因测序提示存在粗孢子球菌。将该菌株送至某参照实验室进一步检查的结果证实为粗球孢子菌。

    进一步询问病史发现，患者曾于2008年至加利福尼亚地区（洛杉矶，旧金山，拉斯维加斯）旅行，而该地区为粗球孢子菌的流行疫区。患者离开加利福尼亚两周后前往土耳其，并因严重的“社区获得性肺炎”在当地医院的重症监护室治疗，但当时并未能明确病原菌种类。根据整个病史回顾分析，这可能就是粗球孢子菌病导致的首次感染。而目前的人工关节感染应是由于粗孢子球菌再次激活并经血源性播散至右膝。

    由于患者生活方式积极，同时相关症状并不严重，因此不愿接受翻修手术。同时考虑到无论是否再次手术，都必须长期接受抗真菌药物治疗。因此，我们最终决定保留膝关节假体，并开始予以终身抗真菌治疗。具体方案为口服氟康唑800 mg/d，4个月后减量为400 mg/d。患者在门诊定期复查并监测肝脏酶学的变化。开始治疗6个月后，患者的膝关节疼痛和肿胀等症状即完全消失，并且未出现相关副作用。

讨论

    人工关节置换术后发生真菌感染，尤其是粗球孢子菌导致的感染相当罕见。此前的文献中只有6例相关报道[1,2,7]。由于目前所采用的诊断方法的准确性和最有效的治疗方案仍然不得而知，因此其诊断和治疗均极具挑战性[1,3]。单纯的关节腔灌洗和病灶清除无法控制真菌感染，提示取出假体的必要性[2]。法国感染病学会形成的专家建议是推荐去除假体，然后在进行充分的广谱抗真菌治疗之后再重新置入假体[3]。目前美国感染病学会正在编写新的人工关节感染治疗指南。在此前针对念珠菌感染的治疗指南中，他们建议去除假体并以两性霉素B和氟康唑进行抗真菌治疗[8]。

    Kuberski等[7]回顾了6例球孢子菌感染人工关节病例的报道，结合其自身的临床经验提出延迟2期关节翻修的处理方案。考虑到滑膜组织能参与粗球孢子菌的血行播散，因此该术式应包括滑膜切除术在内。他们所建议的抗真菌治疗方案为：术前（1250 mg）及术后（3750 mg）每日分别静脉注射两性霉素B，随后终身口服氟康唑（400 mg/d）[7]。然而，延迟2期关节翻修处理人工关节真菌感染后的复发率可高达20%[1,2]。

    造成真菌感染治疗困难的一个关键问题是生物膜的形成，它是导致真菌对抗真菌药物产生耐药性重要原因[2,9]。对于含抗真菌药物骨水泥，无论是以间隔还是串珠的形式，在治疗真菌感染中的作用仍未达成普遍共识。体外试验表明，无论是含两性霉素B还是氟康唑的骨水泥，其药物释出性能均不理想，同时也影响到了骨水泥的强度[2,10]。但与之相反的是，一项体内研究使用氟康唑骨水泥串珠成功治愈了2例髋关节真菌感染[11]。治疗真菌性关节感染的另一个难题在于两性霉素B的毒性，其系统用药的常见副作用包括精神萎靡不振、低血压、肾功能衰竭以及贫血等[1]。总之，目前对于静脉注射和口服抗真菌药物的疗程长短尚未形成一致意见，文献报道中所采用的治疗时间从4周至终身不等[1-3,7]。基于大多数针对人工关节真菌感染的文献报告，要尽可能加大治愈的机率所需要的用药时间至少应达到1年。

    当真菌感染病例不适于采用延迟2期翻修术时，最好的治疗方案为选择抗真菌药物治疗[2,4]。然而，临床工作中很少采用单纯以抗真菌药物治疗真菌感染的保守治疗方案[12]。Kelesidis和Tsiodras[12]报道了5例人工关节术后念球菌感染的病例，均单纯使用氟康唑成功治愈并保留了原有假体。Kuberski等[7]则认为，人工关节粗球孢子菌感染病例的保守治疗方案应该是首先予以一个疗程的静脉注射两性霉素B，然后长期口服氟康唑400 mg/d。他们报道2例全膝关节置换术后发生粗球孢子菌感染的患者经上述保守治疗方案成功治愈。术后4年和8年的随访中，这些患者均未因感染遗留明显的疼痛或功能障碍[7]。

    然而，Kuberski等[7]同时报道了3例粗球孢子菌感染病例在停止口服氟康唑后出现感染的复发。这提示我们在考虑保守治疗的同时应提醒患者一旦停止治疗会有感染复发的可能性，并应告知患者暴发性感染的早期症状。至于我们所处理的这一病例，因为考虑到其症状较轻，对活动的要求较高，结合患者自身的意见，我们决定首先予以氟康唑800 mg/d口服，连续使用4个月后改为400 mg/d长期口服的保守治疗方案。选择大剂量氟康唑的原因在于氟康唑生物利用度高，而且没有明确的证据表明两性霉素B对人工关节粗球孢子菌感染有效。

    人工关节真菌感染的诊断较为困难，尤其是像本例患者这样发生于非致病菌流行地区，并且发病与其旅行经历关系并不明确的感染。由于真菌感染很少可经革兰染色来确诊，因此有必要以特殊染色方法和真菌培养来明确病原菌的存在。此外，真菌培养所需时间比大多数细菌更长[13,14]。如果培养结果为真菌合并细菌生长时，就会因为难以区分是真菌感染还是因为标本受到污染的结果而陷入无法明确判定的两难境地之中[2]。因此，人工关节真菌感染的诊断通常是由多次关节穿刺标本得到同一种真菌的阳性培养结果来确立的[2,13,14]。某些情况下，血清学检查有助于最终的诊断[12]。

    到目前为止，文献报道发生于欧洲的粗球孢子菌感染大约为50例，其中5例发生在荷兰。而全世界范围内，见诸报道的人工关节粗球孢子菌感染只有6例[7]。本文报道了第一例发生于欧洲的人工关节粗球孢子菌感染病例。本例患者的病史明确提示，对于接受了关节置换的患者，如果术后存在持续不适症状，怀疑感染但细菌培养阴性者，了解其旅行史并进行真菌培养有助于准确的诊断和治疗。