人工关节感染的治疗： 既往手术方案的验证及其简化改良
2007年，在美国共进行了230 000例髋关节和543 000例膝关节假体的植入手术[1]。据估计与这些手术相关的髋关节感染风险为0.3%~1.7%，膝关节为0.8%~1.9%[2]。感染会造成住院时间延长、功能障碍以及高昂的费用（每例感染病例的相关支出大约为6万美元）[3]。为了保证医疗质量，临床处置必须基于经过充分研究制定的指南方案。Zimmerli和Ochsner最早提出对于符合某些特定条件的人工关节感染（prosthetic joint infections，PJI），可以考虑进行病灶清除并保留假体（debridement andimplant retention，DR），遵循这一方案进行处置可以获得更高的成功率[4,5]。2009年，Del Pozo和Patel（本文简称DPP方案）在Zimmerli方案的基础上，提出了一个更为简单实用的方案[2,6]。DPP方案首先排除不适于行根治性手术（DR或假体更换）的病例，然后提出5项标准，若病例全部满足，则应选择行DR手术。该5项标准具体
如下：
1) 假体植入时间少于3个月或者为血源性感染；
2) 症状出现时间少于3周；
3) 无脓肿或窦道形成；
4) 假体稳定；
5) 致病菌非多重耐药菌、肠球菌属、耐喹诺酮绿脓杆菌或真菌。
虽然到目前为止DPP方案仍然未经临床研究所确认，但值得注意的是，该方案并没有把除耐喹诺酮绿脓杆菌外的革兰阴性菌（gram-negative bacilli，GNB）感染作为DR的禁忌证[2]。虽然仍存在一定的争议，但最近的一些研究都认为对GNB PJI采用DR手术的疗效很差[7-9]。本研究旨在对DPP方案处理髋/膝关节感染的疗效进行外部验证，并分别评估不依从DPP方案的任一标准以及遵循一项新标准（非需氧GNB PJI）进行处置对疗效的影响。此外，我们还试图确认新的替代方案是否能够获得满意的疗效。
方法
研究设计
由分别在两家医院从事骨科手术工作的骨科医师进行回顾性队列研究，其中Hôpital du Sacré-Coeur de Montréal医院是一家三级创伤中心（554张床位），Jean-Talon医院是一家设有骨科专科的社区医院（186张床位）。两家医院的伦理委员会均批准进行本项研究。
研究对象
本研究纳入自2002年7月1日至2009年6月30日期间的所有新确诊的髋、膝PJI病例，但排除接受姑息性治疗（如长期抗生素抑制治疗、未治疗、截肢或假体取除后不再置换）的病例。通过检索病历记录，手术室、感染门诊以及感染管控部门的相关数据资料来确认符合条件的病例，并以标准表格记录根据相关资料所提取的患者信息。由一名感染病专家审阅所有病历资料以确认对微生物学结果的判断正确。
研究情境
确诊为PJI后，通常由骨科主诊医生确定手术方案，少数情况下由值班医师急诊确定。所有PJI病例均由一名感染病专家对抗生素的合理使用进行评估及随访。
定义
各相关名词的定义见表1。
统计学分析
本研究所关注的结果是感染被治愈时间。以Cox比例风险模型评估每一变量，如未遵循每一项标准（DPP方案的5项标准及“非GNB PJI”的新标准），所对应的未经校正的治疗失败风险比率。单因素分析中于0.10水平有显著性差异的变量均以多因素Cox模型进一步分析，并以0.05为显著性水平进行反向选择满足条件的因素予以进一步分析。以随时间变化的协变量来检验各变量的比例风险假设，并评估各单个变量之间是否存在相互影响。利用从多因素分析中提取出来的独立危险因素来构建和验证新的替代性处置方案。
根据按照DPP方案和本替代方案进行处置得到的治疗成功率，共得到2个Kaplan-Meier生存曲线。组间比较采用Log-rank检验。对于不遵从2种处置方案而导致治疗失败的未校正风险率也采用Cox比例风险模型进行评估。以9.1版SAS软件（SAS Institute，Cary，USA）进行统计学分析，显著性水平均设定为α=0.05。
结果
本研究期间，两家医院人工膝、髋关节置换术后感染率均分别为1.4%和2.2%，总共有90例患者92侧关节诊断为新发PJI并接受相应处置。共有19例患者被排除本研究：其中15例为长期口服抗生素预防治疗者，3例未治疗者，1例为接受关节切除成形术治疗者。结果共有71例患者73侧PJI病变关节纳入本研究。
患者特征
患者特征详见表2。本组病例中位年龄为71.6岁，60%的患者为女性，15%的患者存在免疫抑制状况，15%的患者诊断为类风湿性关节炎。发生PJI的髋、膝关节数量大致相等，假体植入到感染发生的中位时间为182天。28例患者的手术部位曾接受过1次以上的手术，13例患者原有假体仍在位，5例患者存在与本次PJI无关的同一部位既往PJI。
表2也列举了患者就诊时的临床表现与DPP方案相关标准一致的比例情况，结果显示仅有10例（14%）患者完全满足DPP方案进行DR手术的5项标准。
微生物学结果
73例PJI中，有69例经微生物检验结果确认（表3）。其中27例（37%）培养结果为1种以上的致病菌。82%的PJI病例的致病菌包含有GNB。本组病例共培养出57例葡萄球菌属致病菌，分别有29例凝固酶阴性葡萄球菌和28例金黄色葡萄球菌，其中耐甲氧西林菌株的比例分别为31%（9例）和21%（6例）。13例PJI标本中分离出GNB（18%），其中10例（14%）为肠杆菌科致病菌，4例为绿脓杆菌（6%）。除1例耐环丙沙星大肠杆菌外，所有GNB的抗生素敏感谱均正常。
治疗策略
抗生素治疗的中位时间是42天。手术方案包括病灶清除并保留假体（58%），2期关节置换（37%）以及1期关节置换（5%）。55%的病例（40/73）所采用的手术方案与DPP方案一致，偏离手术方案专指按DPP方案不推荐进行DR手术，但最终进行了该手术的情况。术后中位随访时间为1年，PJI的总体治疗成功率为71%：其中1期或2期关节置换的成功率为87%，DR手术的成功率为60%。
不遵循DPP方案的影响
总体而言，不遵循DPP方案进行处置增加了治疗失败的风险[风险比（hazard ratio，HR），4.2；95%可信区间（confidence interval，CI），1.6~10.8]（图1）。而按照DPP方案进行处置使术后1年的成功率由55%增高至85%[风险差异（risk difference，RD），0.3；95% CI，0.1~0.5]，尤其是仅针对采用DR处置方式的患者进行评估，则术后1年成功率由55%增高至78%。
不遵循DPP方案的原因
本研究共有33例未遵循DPP方案要求实施DR手术的病例。与DPP方案相违背的最常见情形包括：已有脓肿或窦道形成（64%），非血源性感染但假体植入时间超过3个月（48%），存在除多重药耐药菌、肠球菌属、耐喹诺酮绿脓杆菌或真菌之外的其他致病微生物（36%）。
不遵循各单项标准对治疗失败的影响
单因素分析提示以下的风险因素会导致更高治疗失败率（表4）：
- 对需氧GNB PJI实施DR手术（HR，4.4；95% CI，1.7~11.5）。
- 对已形成脓肿或窦道的病例实施DR手术（HR，3.5；95% CI，1.5~8.2）。
- 对非血源性感染但假体植入时间大于3个月的病例实施DR手术（HR，3.2；95% CI，1.3~7.6）。
多因素分析结果提示，有2个独立危险因素与治疗失败有关（表5）：
- 对需氧GNB PJI病例实施DR手术（HR，5.2；95%CI，1.4~19.8）。
- 对假体植入已超过3个月的非血源性感染实施DR手术（HR，3.6；95% CI，1.3~10.2）。
不遵循本改良方案的影响
我们以多因素分析所得到的2个危险因素构建了一个改良的替代方案。结果显示，未遵循本替代方案加大了治疗失败的风险（HR，4.5；95% CI，1.9~11.0）（图2）。而遵循新该替代方案则使治疗成功率由46%提高至84%（RD，0.4；95% CI，0.2~0.6）。而且，按照DPP方案处置时，只有14%的病例适宜进行DR手术，而按照新方案处置可将这一比例提高至1/3，增加了2.4倍（P=0.01）。
讨论
目前，治疗人工髋/膝关节感染的金标准是1期或者2期翻修。尽管绝大多数病例经过处置都能获得成功，但这样的治疗价格昂贵，具有额外的风险，并延长了肢体功能障碍的时间。为了避免进行假体翻修的不足，骨科医师普遍接受病灶清除并保留假体的处置方法。但是，文献所报道的DR手术成功率差异很大，介于20%~60%之间[10,11]。2003年，Zimmerli和Ochsner发表了首个系统的PJI外科处置方案，随后又对其进行了内部验证，但因为检验效能较低而未能得到有效验证[4,6,12,13]。但是Betsch和Eggli的研究对该方案进行了外部验证：未遵循该方案进行处置的治疗失败风险比为2.3；值得注意的是，仅有17.6%的患者接受了DR手术，而且即使进行了DR手术，也很少是遵循该方案的标准所选择的[5]。Del Pozo和Patel将该规范简化为5条判断适宜选择DR方式作为根治性手术的标准，但这些标准尚未获得验证。
我们的验证过程确认了DPP方案的充分性：当遵循该方案时，治疗失败的风险降低了30%或者4.2倍。但我们也发现了该方案的2个缺点。
第一，该决策方案未纳入除耐喹诺酮绿脓杆菌外的GNB感染的情况。虽然仍有争论，但近年来这已被认为是导致治疗失败的原因之一[7-9]。有一篇文献报道17例PJI病例接受DR手术后的成功率高达94%[14]，但这组病例假体植入后的平均时间少于3周，而这是能够达到治愈的一个良好的预后因素。本研究结果证实以DR手术治疗GNB PJI术后早期失败率较高，假体生存率与Hsieh和Lee的结果相似[7]。并不能确定GNB感染可以替代其他危险因素（如年龄或合并疾病）作为预后因子，但它似乎是确定DR手术的重要标准。
第二，正确地选择适宜进行DR手术的病例至关重要。如果标准过于严格，如DPP方案（仅有13.7%的病例满足所有5条标准），那么将会有很大比例的病例需要进行2期翻修。尽管2期翻修的治愈率要高于DR手术，但与其相关的围术期并发症更多，并会降低关节功能，而且术后恢复时间较长[15]。反之，如果标准过于宽松，那么又会有许多患者可能需要更多的手术干预，从而使得疗效更差[11,16]。因此，有必要制定出新的能够在保证疗效相当的同时筛选出更多适宜接受DR手术病例的处置方案。
通过本项研究，我们确认了2条最重要的指导手术方案选择的标准，即“假体植入少于3个月或血源性感染”与“非GNB PJI”。结果提示，如果不满足上述2条标准中的任1条，就应该考虑1期或2期翻修。这就强调了在DR手术前进行关节穿刺以除外需氧GNB PJI的重要性。多因素分析结果显示，不遵循DPP方案中的其他几条标准并非治疗失败的独立危险因素。尽管本研究中统计分析的效能可能不足，仍然有其他一些假设可以对这些结果进行解释。例如，“出现症状的时间不超过3周”这一标准与不良的疗效无关。3周可能并不是最佳的时间界限，因为文献资料中也曾提出过其他时间界限（如2、5或8天）[10,17,18]。3周这一时间界限缺乏足够的敏感性或许可以解释为何该因素没有显著的统计学意义。另一个例子就是此前有文献报道，多因素分析结果显示对存在脓肿或有窦道形成病例实施DR手术并非治疗失败的独立危险因素[10]，但本文结果却并非如此。这可能是来源于其他一些因素，如病原菌的影响。Hsieh和Lee报道，对所有伴随窦道形成的GNB PJI病例进行的DR手术最终都失败了[7]。本研究结果显示，有窦道形成的病例中，GNB感染者DR术后疗效较其他病原菌感染者更差（其失败率分别为45%与30%），但未发现这2个危险因素间存在任何协同作用（缺乏交互项）。
我们的结果并不建议在对PJI进行临床决策的时候排除另外4条标准。但它们的重要性似乎确实不如我们通过分析所确认的那2条标准。我们所提出的改良替代方案更加简单，并且在取得与遵循DPP方案处置相一致的安全性的同时增加了选择DR手术病例的适应症。不过，这一结果还需要得到进一步的验证。
本研究具有与既往类似文献报道结果相似的缺点，如回顾性的研究设计以及接受DR手术的病例数相对较少。但相关研究对象为多中心的病例，所涉及的时间跨度较长，病例来源广泛，并且是由相同的医生进行处置，因此具有良好的可比性。而且，通过多因素模型进行分析使得我们可以在校正其他潜在混杂因素的基础上来评估每条标准的真实价值。最后，在病例的选择上，我们排除了接受姑息性治疗的患者，从而使相关方案特定于针对以治愈为目标的患者群。
与其他一些研究所推荐的抗生素治疗方案相比，本组病例的抗生素使用时间较短（中位时间为6周），而目前通常推荐的抗生素治疗方案是膝关节假体感染使用6个月，关节假体感染使用3个月[4]。缩短抗生素治疗期的原因在于没有明确的证据表明延长治疗期限有利于控制感染[2,4,19]，而且魁北克地区正在暴发的艰难梭菌感染也要求限制抗生素的长期应用。由于大多数的治疗失败发生在抗生素治疗期内，而且所有GNB PJI的DR手术的失败都于术后很快发生（中位时间＜2周），因此我们认为即使延长了抗生素治疗时间，本组病例的结果也不会有任何不同。而且即使我们假设所有不遵循方案进行处置而失败的病例在抗生素治疗结束后都治愈了，我们的假设仍然是成立的。即使延长抗生素治疗期限可能有助于改善或延缓治疗失败的发生，本研究71%的一年治愈率仍与既往文献的结果相似[5]。今后还需要进一步的研究来验证短期抗生素治疗是否是治疗PJI的有效选择。
结论
本研究验证了DPP方案的有效性，检验了其5项标准各自的相对重要性，并提出了1项新标准（非GNBPJI）。我们提出的简化替代方案仅包括了2项标准，从而可以更简单地筛检出可以通过DR治愈的合适病例，并能增加适于接受这种创伤更小的手术方式的病例。该新的替代方案尚需要针对更大样本量的病例的前瞻性研究予以验证。
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