澳大利亚抗原的终结？新生儿普及乙型肝炎疫苗预防接种项目20余年效果的生态学研究

1 引言

    慢性乙型肝炎（乙肝）病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是世界范围内肝硬化和肝细胞癌的一个主要原因。HBV 可通过血液、组织或其他体液的转移进行传播，也可以通过性接触、输血和母婴途径进行传播。从公共卫生观点出发，婴儿或幼儿HBV 感染特别重要，因为与大年龄较晚的HBV 感染相比，早期感染HBV 更容易造成长期的慢性携带和肝脏疾患，而大年龄感染HBV 往往会在急性发病后得以清除[1-2]。

    乙肝病毒表面抗原（HBV Surface Antigen，HBsAg）是急性和慢性感染的标志，HBsAg 最早于20 世纪60 年代从澳大利亚的一名原住民身上发现，因此也曾称为“澳大利亚抗原”[3]。自那时起，报道澳大利亚原住民和托雷斯海峡岛民（以下统称原住民）HBV 的感染率都明显高于非原住民人群，但原住民人群中的HBV 感染率随时间和地区变化很大（4% ~ 35%）[4]。控制 HBV 的一个主要突破是有效乙肝疫苗（Hepatitis B Vaccine，HepB）的研发，目前世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐所有新生儿进行接种[1]，并在2000 年5 月以来进入澳大利亚全国新生儿免疫项目[5]。

     北领地是澳大利亚的一个州级行政区，该地区32% 的居民为原住民，而全国原住民所占比例为2.5%[6]。北领地也是全世界最早实施普及新生儿HepB 预防接种项目的地区之一[7]。原住民普及新生儿HepB 预防接种项目于1988年4 月启动，1990 年该项目扩展至所有新生儿。婴儿HepB 预防接种项目最早包含3 剂疫苗，其中首剂在出生时接种，感染HBV 母亲的新生儿还同时注射乙肝免疫球蛋白（Hepatitis B Immunoglobulin，HBIG）。1998 年， 在所有6 ~ 16 岁（1982 ~ 1992 年出生）在出生时未接种过HepB的儿童中，开展了一项基于学校的强化预防接种活动。在实施新生儿HepB 预防接种项目20 多年后，在人群水平上的影响应该能够反映到现在的成人中。在北领地，作为产前保健的一部分，几乎所有的分娩妇女都进行HBsAg 检测 [8-9]，因而这些产妇可以代表一个队列人群，根据HepB 预防接种项目的各时间点，可以评价和比较队列相关的HBV 感染率的变化。

 

2 方法

    我们使用记录关联和生态学研究的设计，对实施新生儿HepB 预防接种项目和强化HepB 预防接种项目前后出生的北领地分娩妇女慢性HBV 感染率进行了比较。本研究获得了北领地卫生署、中部澳大利亚和新南威尔士大学伦理委员会的批准。

2.1 资料来源

    我们使用2 个登记系统的关联资料计算分娩妇女中的HBV 感染率。北领地围生期登记系统包含了北领地的所有出生记录（所有婴儿体重≥ 400 g 或≥ 20 孕周的出生记录）。该系统资料拥有母亲的出生年份、出生国家、原住民状况、地区和住址[10]，以及有关妊娠、分娩和围生期结局的信息。北领地法定疾病报告系统含有北领地所有的乙肝病例和诊断日期。这些病例是由实验室或临床医生根据附件A 中的病例定义进行报告的。最初该系统仅包含新发患者，但2005 年以来扩大到所有乙肝诊断病例，既包括急性病例，也包括非急性病例。非急性病例又分为“非特异性”和“慢性”病例。

 

2.2记录关联

    北领地卫生署（Department of Health，DoH） 维护着1 个数据库，里面含有所有在公立（全部政府资助）卫生服务机构就诊居民的个人身份信息。每位患者都留有姓名、出生日期、性别、住址、原住民状况和1 个独一无二的健康服务号码，称为医院记录号码（Hospital Record Number，HRN）。资料审查表明，这些身份信息拥有很高的准确性[11]。在围生期登记系统中，所有在公立医院的分娩记录都包括母亲的HRN。在法定疾病报告系统中，乙肝报告中包含了患者姓名、出生日期、性别和原住民状况，另外约60% 的记录也拥有HRN。我们使用现有的HRN 对围生期登记和法定疾病登记系统资料进行关联。对于无HRN 的乙肝记录，则使用其他身份信息对每个乙肝病例进行匹配。如乙肝报告未包含HRN，但其姓名、出生日期和性别与DoH 数据库中的记录准确匹配，则将DoH 数据库中的HRN 赋予到该乙肝记录上。如出生日期和性别准确匹配，而姓名仅部分匹配，或者是姓名和性别准确匹配，但出生日期部分匹配，则使用人工审查的方法以确定2 个记录是否属于同一患者。最后，对于利用上述任意身份信息组合均无法匹配的乙肝记录，则单独使用姓名（姓或者名）或出生日期进行记录匹配，但所有这些病例都进行人工审查，以确定是否为同一个人。人工审查过程中，还使用原住民状况帮助进行匹配确认。

 

2.3 研究人群和分析

    80% 的北领地分娩妇女和99% 的原住民分娩妇女都在公立医院进行分娩（见附件B）。本研究的人群限定为2005 年9 月~ 2010 年12 月31 日在北领地公立医院分娩的全部妇女。我们排除了海外出生的妇女和通常不居住在北领地的妇女。慢性HBV 感染定义为那些在最近一次分娩时拥有至少一次非急性乙肝报告的妇女。无乙肝报告记录的妇女、拥有“急性感染”记录的妇女和最近一次分娩之后有乙肝报告记录的妇女都归为非HBV 慢性感染。

    根据分娩妇女的原住民状况对慢性HBV 感染患病率进行比较。对于原住民妇女中的患病率，再根据她们的出生时间段与新生儿HepB 预防接种项目和强化HepB 预防接种项目实施年份的关系进行比较。由于此前研究显示，原住民人群乙肝患病率存在显著的地区差异[4,12]，我们也按照居住地区对慢性HBV 感染的趋势进行了分析。根据处于北领地的地理位置，我们将居住地区划分为“中部”或“北部”；另外我们还根据澳大利亚可及性/ 偏远性指数（Accessibility/Remoteness Index of Australia，ARIA+）将居住地区划分为非常偏远、偏远或郊区，该指数是根据距服务中心的公路距离和服务中心的规模确定的[13]。我们也使用多元Logistic 回归分析的方法，对不同出生队列慢性HBV 感染的危险性进行了比较。最后，通过将乙肝患病率估计限定在产前或产后不久（产前9 个月~ 产后5 天）的HBV 报告病例，以及通过将急性乙肝报告或产后乙肝报告也判定为慢性HBV 感染，我们也进行了敏感性分析。使用卡方检验对比例的差别和各类别之间的趋势进行统计学检验，分析使用STATA 12.1 软件进行。

 

3结果

    从所有公立医院分娩的产妇中，我们排除了2024 名海外出生或通常不居住在北领地的产妇，纳入本次分析的产妇为10 797 人。52.6%（N= 5678）的研究人群为原住民和/ 或托雷斯海峡岛屿居民。围生期登记系统中总计138 名（1.3%）产妇拥有怀孕前或怀孕期间的慢性乙肝报告，15 人在最近分娩后有慢性乙肝记录，另有7 人有急性乙肝报告记录。慢性乙肝患病率在不同原住民状况妇女中差别显著，原住民产妇中为2.4%，而非原住民产妇中仅为0.04%（P <0.001）。以下分析重点关注原住民产妇。

    表1 列出了原住民妇女中不同出生年份（ 新生儿HepB 预防接种项目实施前后）和不同居住地区的乙肝患病率。新生儿HepB 预防接种项目前和实施后出生的产妇中的患病率差异有统计学意义，分别是2.8% 和0.8%（P<0.001），项目实施后患病率的绝对下降为2.0%[95% 可信区间（Confidence Interval，CI）：1.4% ~ 2.7%]，相对减少约为70%。不同偏远程度地区的患病率差异有统计学意义，非常偏远、偏远和郊区的患病率分别为3.1%、1.3%和0.6%（异质性< 0.001）；但北领地中部和北部妇女中的患病率差异无统计学意义，分别为1.9% 和2.4%（P=0.3）。

    表2 展示了不同出生队列（HepB 前、强化HepB 预防接种项目和新生儿HepB 预防接种项目）的原住民产妇的乙肝患病率。HepB 前队列（1982 年以前出生的产妇）的患病率与强化HepB 预防接种队列[3.5% 相对于2.2%，比值比（Odds Ratios，OR）=0.61，95% CI ：0.43 ~ 0.88 ；P=0.007] 和新生儿HepB 预防接种项目队列（3.5% 相对于0.8%，OR=0.21，95% CI ：0.11 ~ 0.43 ；P<0.001） 的患病率差异均有统计学意义。强化HepB 预防接种队列和新生儿HepB 预防接种项目队列的患病率差异亦有统计学意义（2.2% 相对于0.8%，P=0.002）。对居住地区和分娩次数进行调整后，这些发现未出现显著变化。图1 展示了划分更细的出生队列（出生年份在1977 年及以前、1978~1981 年、1982~1985 年、1986~1988 年和1989 年及以后）乙肝患病率。总的乙肝患病率随出生年份的接近呈持续下降态势。平均每年递降估计为0.17%（P 趋势<0.001）。前3 组之间的下降幅度较小（每年0.08%），后3 组中的下降幅度更大（每年0.24%）。

    当仅对居住在北领地偏远地区的妇女进行分析时，虽然总体上的乙肝患病率较高，但随出生年份的变化趋势与所有妇女中的趋势相似（图2）。类似地，当使用不同病例定义对乙肝患病率进行分析时，例如将乙肝患病局限到产前或产后不久（产前9 个月至产后5 天，n=116）的记录，或将22 名拥有急性HBV 感染记录或产后慢性HBV 感染记录的产妇也纳入到慢性HBV 记录中时，我们的研究结果几乎无改变（图2）。

4 讨论

    本次对澳大利亚北领地原住民人群中新生儿HepB 预防接种项目和强化HepB 预防接种项目为期20 余年的效果综合评价显示，较年轻出生队列的乙肝患病率出现了显著的下降。参加了新生儿HepB 预防接种或学校强化HepB预防接种项目的出生队列拥有显著较低的患病率，未参加任何项目的产妇中的患病率为3.5%，而强化HepB 预防接种适龄妇女和新生儿HepB 预防接种项目适龄妇女中的患病率分别为2.2% 和0.8%。

    在世界范围内，很少有地区在20 世纪80 年代末和90 年代初就引入了新生儿HepB 预防接种项目，因此人群水平上新生儿HepB 预防接种项目预防成人慢性HBV 感染的效果资料还很稀缺[14]。来自台湾地区[15–18] 和新西兰[19]的研究也对新生儿HepB 预防接种项目（实施了与本研究类似的时间长度后）的效果进行了评价，并得到相似的结果，即新生儿HepB 预防接种项目后出生成人中的HBsAg 阳性率大大低于实施前出生人群的阳性率。但这些报道大多未明确区分新生儿HepB 预防接种项目实施前队列中的哪些人参加了强化HepB 预防接种项目，或者将这部分人都看作是未免疫人群，而我们的研究中进行了明确区分。本研究发现参加了学校HepB 预防接种的妇女也出现了患病率的显著下降，但下降幅度远低于参加新生儿HepB 预防接种项目人群，这可能是由于这组人群中的感染者在参加学校强化HepB 预防接种项目时大部分已经感染了HBV。

    本研究中，因出生年份较晚而划分为接种人群的妇女在资料关联时也较为年轻。作为生态学研究，本研究无法将年龄对乙肝患病率的可能影响，从HepB 预防接种项目对慢性乙肝患病率的效果中分离开来。然而年龄不太可能会单独解释我们所观察到的乙肝患病率下降的幅度。引入HepB 前在澳大利亚原住民和非原住民人群中开展的HBsAg流行率调查并未一致地发现乙肝患病率随生育年龄（即15~ 45 岁人群，该人群占本研究人群中的绝大多数）的增长而升高[4,17,20–22]。

    在乙肝高流行地区，绝大多数的传播被认为是由母婴传播或儿童早期的水平传播所致，然而在低流行地区，性传播和静脉注射毒品被认为是主要传播模式[1]。对于澳大利亚原住民人群，本研究和其他研究都表明，HepB 预防接种项目实施前属于中等到高流行水平（HBsAg 阳性率>2%）[4]，围生期和青少年/ 成年期暴露都可能在疾病传播和随后的慢性HBsAg 携带中扮演着重要角色。我们发现，适合参加学校强化HepB 预防接种项目但由于年龄过大而未能参加新生儿HepB 预防接种项目的妇女中的慢性乙肝患病率也出现了显著下降，这支持了以上关于疾病传播模式多样化的假设。与强化HepB 预防接种队列中较低的乙肝患病率可能相关的因素还有，较小年龄同胞中的新生儿HepB 预防接种引起的群体免疫力效应和水平传播的减少，HBsAg 阳性母亲新生儿中HBIG 的使用可能减少了部分围生期传播（尽管HBIG 的使用并不广泛，特别是在北领地的偏远地区），以及居住条件的普遍改善等 [23]。

    关于北领地偏远地区原住民社区中婴儿HepB 预防接种项目的早期审查显示，3 剂HepB 的覆盖率>90%[24]。如果该数字是准确的，那么1989 年及以后出生的原住民妇女中的乙肝患病率（0.8%，9/1170）似乎高于预期，因为这些妇女中的绝大多数都应在出生时接种过HepB。在本研究的原住民妇女中，那些在平均年龄18 岁时成为母亲的人可能比同一组出生队列中未成为母亲的人的免疫覆盖率低。另一个可能的解释是免疫失败现象。在1988 ~1990 年出生的北领地青少年中开展的一项研究报道，拥有确定的新生儿免疫史的个体也可能出现感染[25]。作者们猜测在贮存和运输过程中出现了疫苗失效现象[26]，或者原住民新生儿由于早产或遗传因素的影响而未形成免疫应答[27]。

    乙肝患病率在原住民和非原住民女性中的显著差异，以及在北领地非常偏远地区相对于离城镇较近居民中的差别，已经在之前的研究中得以报道[28]。尽管我们欣慰地发现这些高危人群中的乙肝患病率发生了显著下降，但与非原住民人群相比仍存在显著差异，说明仍然需要额外的努力以减少这种健康不均衡性。对于接种队列和未接种队列都开展持续性乙肝患病率监测，对儿童和成年人群开展疫苗供应和覆盖率评价，以及对慢性HBV 感染者及其接触人群进行合适的管理，都是切断原住民人群HBV 传播的重要策略。

    作为本研究的一个优点，通过对现有数据库进行资料关联，我们将一个大型和定义准确的女性人群纳入到本研究中，并对她们的HBV 状况进行了系统性的评价。围生期登记几乎记录了所有的出生情况[29]。资料的关联仅使用可识别信息进行，而独立于任何临床信息之外。除了根据性别和出生日期进行精确匹配外，我们还对所有的关联进行人工审查，以确保资料准确性。本研究中分娩妇女乙肝患病率与该人群中进行的医疗审查结果相一致[8-9,30]，这进一步肯定了资料关联的准确性。我们未使用HBV 检测的实验室资料，而是使用法定报告资料对急性和慢性乙肝病例进行确定，但我们的敏感性分析显示，病例定义的改变并未对研究结果产生明显的影响。我们也未能关联预防接种资料，因为该研究人群中的电子预防接种记录不全。另外，我们仅根据出生国家和常住状况进行研究对象排除。本研究中可能包括了那些在澳大利亚其他地区出生并迁入到北领地的妇女，由于她们未参加北领地HepB 预防接种项目，从而这一做法在一定程度上减弱了HepB 预防接种的效果估计。然而有证据表明，北领地原住民人群中的外来迁入现象很少[31]，因而不太可能会显著影响我们的估计结果。

5 结论

    本研究介绍了对新生儿HepB 预防接种和强化HepB 预防接种项目在整个人群的长期效果进行评价的一个系统性方法，该方法也可作为全球各种背景下疫苗影响评价的模型。本研究中澳大利亚原住民人群实施新生儿HepB 预防接种项目20 多年后的效果令人鼓舞，总的HBV 感染率较项目实施前下降了约70%，说明HepB 预防接种项目取得了极大的成功。由于更多出生时接种的队列人群步入成年，需要开展进一步的效果评价，以确保乙肝患病率的持续下降，也确保“澳大利亚抗原”不再是原住民人群中健康落后的一个标志。

 

附件A.

北领地法定疾病报告数据库中的乙肝病例定义不同乙肝类别的病例定义：新获得感染：确诊病例需要以下实验室证据：

• 过去24个月为阴性的患者经检测为HBsAg阳性或者

• 缺乏既往感染证据的患者经检测为HBsAg和抗乙肝病毒核心抗原抗体（Antibody to HBV Core Antigen，Anti-HBc）IgM阳性或者

• 缺乏既往感染证据的患者经核酸检测检出HBV，并Anti-HBc IgM阳性非特异感染：确诊病例需要以下实验室证据，而且该病例不符合新获得感染的标准

• 缺乏既往感染证据的患者检出HBsAg，或经核酸检测检出HBV慢性感染：确诊病例需要以下实验室证据，而且该病例不符合新获得感染和非特异感染的标准• 拥有既往（6个月之前）感染证据的患者检出HBsAg或经核酸检测检出HBV