百年胆固醇故事和中美困境——新版《中国成人血脂异常防治指南》修订工作启动

 

一百年前，两位学者用不同的饲料喂养兔子，一组喂养含高胆固醇的饲料，另一组喂青草或青菜。喂养 4周后发现，喂高胆固醇的兔子出现高胆固醇症，8 周后出现动脉粥样硬化；12 周后，这组兔子个个得了冠心病。而素食组兔子的血胆固醇浓度正常，血管壁光滑，没有丝毫动脉粥样硬化。

自此，科学家们开始用喂养高胆固醇的方法制作动脉粥样硬化动物模型。

如今，在中华大地上，中国人正在像喂养胆固醇的兔子一样，重复着动脉粥样硬化动物模型的制作过程。

 

高脂血症：中国人“不可承受之重”

北京安贞医院赵冬教授2004 年发表在《循环》杂志的一项研究表明，1984-1999年正值改革开放的前一段时间，因心肌梗死死亡的北京市居民明显增加，因冠心病而死亡的男性增加了 50%，女性增加了 27%，而 35~44 岁男性心肌梗死患者的病死率增加了111%。

在这篇名为《解释北京1984-1999 年冠心病死亡率增加》的文章发现了其中的奥秘，这一段时间，北京人胆固醇从4.30 mmol/L增至5.33 mmol/L，增幅达24%。仅这一个因素就能解释77%的人群因冠心病死亡。饮食的因素难咎其责，在1978-1992年15年，北京居民的红肉、鸡蛋和牛奶的消耗量增加了5倍。

而中国健康与营养调查显示，1989 年我国男性居民食用胆固醇仅为100 mg/d，至2009年，已逼近300 mg/d。与此同时，2002 年中国健康与营养调查显示，我国居民平均总胆固醇水平为 3.81 mmol/L，而在 2007-2008 年由杨文英教授领衔的中国国家糖尿病和代谢紊乱研究的结果公布时，平均总胆固醇水平已达 4.72 mmol/L，上升达 23.9%。

根据流行病学研究，总胆固醇水平增加 1%，冠心病危险性增加 2%~3%。根据《柳叶刀》杂志近期公布报告，1990-2010 年的 20 年间，中国因冠心病死亡增加120.3%，年龄校正的冠心病死亡率增加31.6%。

可以说，在目前的中国，对于胆固醇问题的关注比以往任何时候都显得迫切。

近期，欧洲心脏病学会（ESC）/ 欧洲动脉粥样硬化协会（EAS）、国际动脉粥样硬化协会（IAS）和美国心脏学会（AHA）/ 美国心脏病学学院（ACC）相继推出血脂异常指南或共识。面对中国胆固醇危机，处于心血管病防治的历史关头，中国该怎么办？

 

中国：修订血脂指南并把血脂异常纳入“国家防控体系”

如何在借鉴的基础上制定符合中国国情的指南，国家心血管病中心于 11 月 27 日，组织召开了“血脂异常防治专家研讨会暨血脂异常防治指南修订启动会”，正式启动《中国成人血脂异常防治指南》的修订工作，有 38 位血脂方面的专家参会。

国家卫生与计划生育委员会疾控局吴良有处长指出，我国心血管病有效防控的窗口期也就一、二十年时间，我们必须紧紧抓住机遇，避免我国发生灾难性的心血管病流行。

复旦大学附属中山医院诸骏仁教授是我国 2007 版血脂异常指南主持制定者，他特地委托李勇教授教作了关于“血脂异常防治指南修订建议”专题报告，李勇指出，自上一版血脂异常公布以来，我国居民血脂异常患病率增加，动脉粥样硬化性疾病和糖尿病发病率日益增高，与此同时，血脂异常的防治的概念、方法进展显著、迅速，而且根据循证医学进展，国际上出台了新修订的指南，我国如何应对成为目前紧迫的问题。

李勇转达了诸骏仁教授的观点，近些年我国人群血脂异常的流行病学资料已有更多积累，专业人员和群众对血脂异常的认识已经有了明显提高。而作为我国的当代指南，必须结合中国人群血脂异常的特点 ,制定适合中国人的调脂策略；以循证医学的证据作为修订防治方案的依据，吸收国际上血脂异常防治的经验，但要结合中国国情和工作实际。

诸骏仁教授带来几个问题，相对与 IAS 血脂建议和欧美指南，中国特别要考虑：中国成人血脂的合适和不合适水平如何划定？中国成人的个体心血管危险如何来评定 ? 如何决定血脂异常对象的治疗规程，即启动非药物治疗和药物治疗的条件，要求治疗达到的血脂水平是多少？如何正确并安全有效的处理血脂异常？基层社区血脂异常人群如何干预管理？

针对国外的指南更新潮，北京安贞医院吴学思教授表示，“在国外指南相继更改的时候，中国血脂指南的修订就显得很迫切，要不然大家不知道怎么办。”

霍勇教授认为，制定指南的过程本身也是一个学习和宣传的过程，评估并推广中国流行病学的资料，在指南制定的时候也要考虑到指南的实施。

国家心血管病中心常务副主任胡盛寿教授提议，在高血压防治已经纳入国家基本公共卫生服务项目的背景下，开展“国民血脂异常防治十年行动计划”使血压、血脂、血糖防治工作均纳入国家防控体系。该项目目标是通过提高高胆固醇血症的知晓率、治疗率和控制率，遏制居民平均血胆固醇水平的增长趋势，使其增长速度减少 20%以上，力争逆转人均平均胆固醇水平上升态势或是不再增加，并使冠心病的发病率和死亡率增长趋势明显减缓。

 

美国：制定与既往指南“分道扬镳”的新指南

“如果你还没有服用调脂药，相信我，你马上就要吃了。”

美国新近公布了“降低胆固醇治疗动脉粥样硬化性心血管病风险指南”，指南编撰委员会主席 Neil J. Stone 指出“新指南与过去的指南分道扬镳”，现有证据支持在心脏健康生活方式的基础上，采用“适当强度”的他汀治疗以降低风险，明确指出了四项“主要的他汀获益人群”，这些人群可从“高强度”他汀治疗（使 LDL-C降低至少 50%）或“中强度”他汀治疗（使 LDL-C 降低约30%~49%）获益。

“我们认为，某些人群，如那些曾发生动脉粥样硬化事件和LDL-C 水平极高的患者，从高强度他汀治疗中获益最大，如果他们能耐受的话。”Stone 教授指出。

美国媒体认为，新指南推出后，阿斯利康公司的可定（瑞舒伐他汀）和辉瑞公司的立普妥（阿托伐他汀）的销量将会上涨，而一些低调脂强度的他汀和非他汀类的调脂药物可能会受影响。

根据美国指南建议，美国44% 的男性和 22% 的女性需要服用他汀，而上一版指南仅有15% 的美国人群需要服用他汀。目前有 3500 万人在服用他汀。按照新指南推荐，洛杉矶时报称，估计将有 7000 万人需服用他汀。美国有线电视新闻网报道的新闻第一句话就是“如果你还没有服用调脂药，相信我，你马上就要吃了。”

美 国 Nancy Cook 和 Paul Ridker 医生则指出新指南将导致过度处方他汀类药物。

以往指南推荐心血管高危者将LDL-C降至2.6 mmol/L以下，并建议极高危患者将 LDL 降至1.8 mmol/L 或更低。但 Stone 教授说“尽管进行了广泛的文献复习，但我们未能找到确凿证据来支持继续使用特定的 LDL-C 和非HDL-C治疗目标。”换而言之，美国指南没有设立调脂的靶目标值。

美国指南在中国遭遇“水土不服”

“这部指南仅适用于美国白人与黑人，连美国定居的亚裔都不适用。”

美国的这部指南传到国内，很多中国专家直呼看不懂。

对这一理念，即便是当初参与指南制定的美国国家脂质学会（NLA）也不认可，他们特地发表声明说，“我们最终认为该文件虽然提供了重要且有建设性的意见，但不足以明确表述临床工作中的重要问题，因此，我们不承认这个指南。”NLA认为，指南写作组仅关注高质量的随机对照临床试验（RCT），这是有局限性的。

而NLA也认为，不应把其他方面的证据排除在外。而且NLA对于不需要设立调脂的靶目标值的建议“没有找到证据”。在临床医生广泛应用血脂水平的情况下，血脂水平能够评价医疗的质量，而AHA/ACC却要放弃靶目标值，NLA对此表示质疑。美国指南传到国内，国内专家没有盲从，总体而言持批评态度。美国指南在中国遭遇滑铁卢。

在《中国成人血脂异常防治指南》的修订工作启动会上，胡大一教授表示，“AHA/ACC胆固醇指南仅把随机对照临床试验作为最重要的证据，这个理论体系没有错，问题是他们的出发点错了，完全依据临床试验作为指南的证据，必然导致结果片面性、绝对化和教条主义。”而且，这部指南已明确声明，“这部指南仅适用于美国白人与黑人，连美国定居的亚裔都不适用。”

根据IAS的意见，虽然临床随机对照试验的证据在循证医学评价体系被认为级别最高，但不能排除流行病学研究和人类遗传学研究的重要成果。中国先前的血脂异常干预指南的证据主要来自中国的流行病学研究而非临床随机对照试验。

阜外心血管病医院高润霖院士也怀疑“建议高危者就应高强度他汀治疗，包括阿托伐他汀40~80 mg和瑞舒伐他汀20~40 mg，这个推荐是否太武断了？”

北京大学人民医院胡大一教授认为，他汀治疗有“6%法则”，即他汀药物剂量增加1倍，仅能多降低6%的LDL-C水平。而要想观察到调脂水平能够达到的临床效果，两组间LDL-C的差别需接近20%.

胡大一教授介绍，使用阿托伐他汀的临床试验若想得到阳性结果，只有一条出路，用最大剂量80mg/d与最小剂量10mg/d阿托伐他汀对比，或用与10mg/d的阿托伐他汀对等剂量的普伐他汀对照，这等于试验组阿托伐他汀从10mg/d剂量翻三倍，增至80mg/d，使LDL-C下降的差别约18%，靠近20%.这样才能使试验出现阳性结果。“临床试验设计不得不用固定剂量，甚至两个极端剂量，来探索一种大走向，而临床上面对不同的患者，很难或不可能开始就对每人用临床试验中上证实的最大剂量。”胡大一说，“临床试验使用固定剂量的他汀类药物恰是临床试验的缺陷与局限。临床随机对照研究的绝大多数由制药企业赞助，主要目的是药品上市，并非解决临床问题。”

华中科技大学同济医学院廖玉华教授认为，“指南是给临床医生看的，若不能划出正常和异常的范围，一级治疗要达到的目标，指南究竟能起多大作用？而且，指南建议部分人群用‘高强度’他汀治疗，使LDL降低至少50%，50%是以什么为参照？血脂水平有波动的情况下，临床操作性非常难。”

赵冬教授表示，美国指南应用的是10年发病风险预测模型， 但这个模型不适用于年轻人。对于年轻人， 尽管合并3种心血管病危险因素， 10年心血管病绝对风险仍小于10%.仅有10年发病风险的报告很易使年轻个体忽略对心血管病的重视和生活方式改进， 不利于心血管病的早期预防。

赵冬教授也解释了美国血脂指南为什么把10年发病风险的切点定在7.5%作为应用他汀的依据： 一个是在Framingham的年代可能大于20%的危险人数多，现在由于防治水平的提高，心血管危险下降，所以指南下调了高危指标；第二也是临床试验的弊病，试验仅能显示未来5年的事件。

赵冬教授认为心血管病终生风险评估方法较好，目前美国、日本、荷兰等国已有心血管病终生风险的研究报告。IAS全球血脂异常诊治指南已提出用心血管病终生风险取代10年风险评估，她的团队也即将出台计算国人心血管病终生风险评估模型。

 

指南的“弦外之音”和中国对策

美国指南并不是基于公众利益、以科学为指导，而是背后站着制药公司的影子。

使用高强度他汀治疗，胡大一教授直言不讳，这种做法对国人而言，“无必要、不安全、成本/效益不合理、不可能依从。”胡大一教授表示，在美国，80mg与10mg阿托伐他汀价格相同，中国患者如服4片20mg的阿托伐他汀，每天费用超过40元人民币；如用10mg国产阿托伐他汀（阿乐），则需每天服8片。能否采用美国的指南，中国的政府、医保、医生与患者都应齐声说“不”！在HPS2-Thrive研究中，“同样他汀剂量，中国患者不良反为欧洲患者的8倍，程度也更为严重。”

对于我国自行研发的血脂康，ACC/AHA指南指出血脂康在美国无药物来源，不做推荐。血脂康在中国做了系列研究，安全有效，在中国过去指南中已列入，胡大一教授认为，今后我国修改指南应予坚持我国有特色的药物。

美国Natural News指出，美国指南没有鼓励公众改变饮食习惯以减少动脉粥样硬化的发生，而是通过扩大处于“高危人群范围”的方法，让人们吃更多的药物。即使是低危人群，也鼓励服用低剂量他汀类药物，这简直“不可容忍”。该报道认为，新指南并不是基于公众利益、以科学为指导，而是背后站着制药公司的影子，他们急于扩大自己的市场，因而披上AHA/ACC的外衣，销售更多的药物。如成功的话，目前210亿美元的市场份额将会增至420亿美元。

美国Nissen教授认为，即使在饮用水中放入他汀类药物，心血管死亡仍是大多数人死亡的首要原因。因为现代生活方式抵消了他汀类药物疗效。在世界上，无论是北美、欧洲还是亚洲，他汀类药物不能治愈冠心病，因为人们一直在食用很多导致动脉粥样硬化的食品。

当然，美国指南也有很多正面评论，比如《柳叶刀》杂志文章认为，该指南简化了临床操作，实用性强。一篇文章支持该指南的文章声称，正确评估和计算患者的危险，并进行充分的医患沟通，而不是马上处方他汀类药物，是这部指南的关键。

撇开美国的他汀类药物的情况，中国情况如何？由阜外心血管病医院刘力生教授、李卫教授参与的PURE研究发现，在已发生卒中或冠心病的中国社区居民中，他汀类药物的使用率仅有1.7%.亚洲心血管疾病国际合作研究（InterASIA）发现，在高脂血症（包括正在服用调脂药物治疗）的中国人群中，男性高胆固醇血症控制率仅为1.9%，女性为1.5%.中国糖尿病和代谢异常研究中，高胆固醇血症的控制率也仅为3%.

在今年ESC年会上，Salim Yusuf教授曾表示，“对于贫穷国家而言，即使价廉的他汀类药物，也要花费每个人3~4个工作日的收入”。这是个现实问题，政府需考虑国家的需求和经济承受能力，来制定保健政策。

胡大一教授表示，医疗服务不应仅片面追求最新、最贵的药物和技术，而应用成本合理的成熟技术，让我国百姓人人享有基本医疗保健服务，让所有需要他汀治疗的患者能及时应用低价位、常规剂量他汀，并提高依从性，长年坚持服用。这比突击应用一次最大剂量成本最高的他汀要实惠的多。

 

中国国情，中国证据

在中国血脂指南修订启动会上，专家组一致认为，中国血脂指南一定要强调中国国情和国人证据，提出诊断切点、风险评估和干预目标值非常必要，以规范临床诊疗。专家组也强调指南修订不宜做过大的改动， 更不能是像美国这样的颠覆性变化。建议没有新的证据支持改动的，还是坚持原指南的提法。需要改动的部分，要做好充分的论证和荟萃分析等。