基因突变检测有利于制定慢性粒细胞白血病的治疗决策

DASISION研究数据显示，对于慢性期Ph+阳性慢性粒细胞白血病（CML）患者，如果对关键治疗方案没有产生响应或者不能维持治疗应答，应考虑进行基因突变筛查。

阿德莱德南澳大利亚卫生与医学研究院的Dr. Tim Hughes博士及其同事表示：“随着仿制版伊马替尼将在2016年引进市场，根据基因突变等因素为患者选择最合适的二线酪氨酸激酶抑制剂变得越来越重要。选择最合适的二线治疗药物可以确保改善结果，同时降低医疗费用。”

在DASISION（比较达沙替尼和伊马替尼治疗初发CML-CP的研究）试验中，所有研究对象均为初次诊断的慢性期Ph+ CML并且使用达沙替尼（n= 259）或伊马替尼（n= 260）进行治疗的患者，然后对其进行为期至少3年的随访（Leukemia. 2015 Sep;29[9]:1832-8）。Hughes博士及其同事们对那些基因突变潜在风险较高的患者进行了回顾性研究，纳入了治疗治疗期间出现至少一项临床相关事件的患者，包括12个月内没有出现确定的完全细胞遗传学缓解（cccyr）、12个月内没有获得主要分子学缓解（MMR）、BCR-ABL1转录水平出现5倍增高且MMR缺失、CCyR缺失和/或因任何原因中断治疗。

筛查发现只有一小部分患者发生突变（达沙替尼组 17例，伊马替尼18例）。与伊马替尼组相比，达沙替尼治疗组患者的基因突变谱更窄（突变位点4 vs 12），磷酸结合环突变更少（突变位点1 vs 9），多点突变更少（1例vs 6例）。

在中位随访时间4年的扩展性研究中，发生基因突变的CML患者往往预后较差，而且治疗中断率高。17例接受达沙替尼治疗的基因突变患者中有14例终止治疗，18例接受伊马替尼治疗的患者中有14例终止治疗，终止治疗的最主要原因为研究方案定义的疾病进展，达沙替尼组有11例疾病进展，伊马替尼组有8例疾病进展。达沙替尼组停药患者中61％发生了基因突变（11/18），伊马替尼组为42％（8/19）。

ABL激酶（蓝色）-达沙替尼（红色）复合物

达沙替尼组患者更可能出现T315I突变（11例vs 0例）。研究人员推测，这一发现是由于突变体克隆之间竞争优势的差异造成的。例如，与T315I比较，P-loop区的Y253F，E255K被发现有较高的转化能力和增殖潜能，即使在没有BCR-ABL1抑制剂的情况下。如果假定伊马替尼对抗这些突变的活性较达沙替尼低，那么在暴露于伊马替尼的情况下，具有P-loop区突变的突变体克隆可能比含T315I突变克隆增殖更迅速。

与此观点一致，在伊马替尼耐药的CML患者中，所有的P-loop 区突变均较T315I常见。此外，达沙替尼能抑制P-loop 区突变的大程度大于T315I；因此，在达沙替尼治疗期间，由于快速增殖竞争相对较小，T315I也许可以进行增殖。

研究人员评论称：“达沙替尼、尼罗替尼、伯舒替尼、帕纳替尼等药物的出现让患者（包括基因突变患者）在伊马替尼耐药的情况了有了更多药物选择，然而这些药物对少数白血病细胞克隆均缺乏疗效。比如除帕纳替尼以外，其他药物都对T315I 缺乏疗效。”

该项研究由百时美施贵宝公司赞助，Hughes博士声明接受了帕纳替尼制药商ARIAD，达沙替尼制药商百时美施贵宝以及伊马替尼制药商诺华提供的酬金和研究经费。

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