从经典研究看糖尿病防治变迁

第 49 届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会于 9 月 23-27 日在西班牙巴塞罗那召开。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）公布新的 15 年数据结果是 EASD 2013 年会的亮点之一，EASD 会议专门设置了该研究专场。15 年前，于巴塞罗那首次公布该研究成果，15 年之后，UKPDS 研究在这里“梅开二度”。UKPDS 研究是 2 型糖尿病领域具有里程碑意义的研究，其对临床糖尿病防治影响深远。可以说，UKPDS 研究掀开了糖尿病诊治的历史一页。

创立学说

UKPDS主要研究者、英国牛津大学糖尿病中心 RuryR Holman 教授对 UKPDS 研究艰辛而光荣的历史充满感情。该 中 心 DavidMatthews 教授也感叹：今天，我 们 必 须 感 谢Robert Turner教授设计并实施了这项研究，感谢他伟大的先见之明！

奠定良好血糖控制获多重收益的证据基石

1968 年，Martin Siperstein就曾断言，糖尿病由肌肉毛细血管壁增厚造成，血管病变和高血糖并无关联。著名的美国UDGP 研究因为磺脲类药物和苯乙双胍组患者的过多心血管并发症而在 7 年后停止，研究结果认为 , 磺脲类药物有明显心血管不良反应。1976 年，UKPDS 研 究 设 计 者 RobertTurner 受到 1 型糖尿病强化治疗有微血管并发症获益的启发，萌发出研究 2 型糖尿患者强化治疗效果的想法，并得到同仁支持。从 1991 年起，英国开始多中心、随机对照血糖和血压控制研究。

研究设计 UKPDS 研究入选 5102 例新诊断 2 型糖尿病患者，3867 例患者随机分为强化治疗组或一般治疗组，其中饮食治疗组 1138 例、磺脲类药物治疗组 1573 例、基础胰岛素组 1156 例。753 例 超 重120% 患者，342 例患者采用二甲双胍，411 例患者为饮食治疗。一般治疗组空腹血糖保持 <15 mmol/L，强化治疗组空腹血糖维持 < 6 mmol/L。一般治疗组患者如果血糖超过15 mmol/L，饮食治疗者需联合药物，二甲双胍治疗者联合磺脲类药物，磺脲类药物者联合二甲双胍，必要时加用胰岛素。

82%研究患者为白种人，高血压共病率为39%，体质指数为28kg/m2，平均空腹血糖为11.5 mmol/L，糖化血红蛋白（HbA1c）为9.1%。1987年，开始进行强化血压研究。1988年，开始对1027例强化治疗不达标、磺脲类药物使用最大剂量者早期应用胰岛素；对1946例患者开始随机双盲法阿卡波糖治疗研究。进入研究的患者诊断时就发生了各种并发症，其中21%患者存在眼底病变，18%患者心电图异常，14%患者出现足部血管病变。

对280例冠心病患者研究发现，吸烟、低密度脂蛋白胆固醇增高、血糖异常、血压增高是冠心病主要危险因素。研究发现，胰岛β细胞功能以每年4%的速度下降，所有病例HbA1c在第二年均有不同程度提高。因此纠正了所谓磺脲类药物失效导致血糖控制失败的传统观念。

主要研究结果 强化治疗组 HbA1c低于一般治疗组 0.9%就带来心肌梗死减少 16%、微血管病变减少 25%、眼底病变减少 21%、微量白蛋白尿减少 33% 的惊人收效。在超重患者中，二甲双胍治疗组比一般治疗组 HbA1c降低 0.6%，心肌梗死和全因死亡风险显著降低。强化治疗组、一般治疗组血压分别达 144/82 mm Hg 和154/87 mm Hg。看起来很少的降幅可使卒中减少 44%，所有与糖尿病相关终点事件减少24%，微血管病变减少 37%，眼底病变减少 34%，视力下降风险下降 47%。血压和血糖的良好控制作用互相叠加，对降低糖尿病并发症起积极作用。

研究价值与荣誉 UKDPS研究肯定了严格控制血糖可降低微血管并发症风险，延后研究还证实，更好地控制血糖可降低大血管并发症风险，其 后 续 研 究 和 ACCORD、ADVANCE、VADT 等研究进一步证实了此结论。另外，磺脲类药物并未增加心血管死亡风险，且降压对于延缓糖尿病视网膜和肾脏病并发症有效。

当主要研究结束后，对一般治疗组、强化治疗组和二甲双胍治疗组进行了 10 年随访研究，采用患者就诊和电话随访方式，治疗方法由主管医生决定。2008 年研究结果发布，表明初期控制良好的糖尿病患者，心脑血管并发症仍保持较低水平。研究结果导致一个理论的诞生——代谢记忆理论，即良好血糖等代谢指标控制可发挥长久的作用，类似一种记忆反应。

由此，UKPDS 研究取得的卓越成果使它当之无愧地获得了 1999 年美国糖尿病学会颁发的 Charles H.Best 奖。

成果延伸

时至今日，UKPDS研究相继发表82 篇 文 献，涉 及 基 础 研究、临床研究和公共卫生等方 面。引用该研究的论文超过 3.7 万篇。因此， 今 年 我 们再次回顾且反思，UKPDS 有何 深 远 意 义？它如何改变了医生的思考方式？

更新指南建议 解决实践难题

UKPDS 研究无疑开创了糖尿病慢性并发症控制的循证医学研究先河。它与 DCCT、4S 试验、英国医生吸烟研究一样堪称经典。之后相继进行的 ADVANCE、ACCORD、ProActive、VADT 研究也均证实强化血糖和血压控制的益处，同时探讨了低血糖的心血管风险。这些强化降压研究首次提出，糖尿病患者（尤其合并肾脏病者）血压应控制在130/80 mm Hg。研究发现，强化治疗组和一般治疗组血压相差10/5 mm Hg 即可使心血管风险下降 24%。正因为如此，美国高血压防治指南将降压目标定为收缩压＜ 140 mm Hg。

UKPDS 研究还奠定了二甲双胍的治疗地位，使其被肯定为基础口服药物，并为国际 2 型糖尿病防治指南认可。UKPDS 研究是首个探索 2 型糖尿病患者低血糖问题的研究，其对低血糖的界定被广泛接受。目前，所有上市的新型降糖药物研究都需考量低血糖发生率，把低血糖作为药物安全性终点。

在 UKPDS 研究基础上，国际糖尿病防治指南和共识不断出台、不断更新。2012 年公布的“美国临床内分泌医师协会 2 型糖尿病高血糖管理立场声明”，强调了以患者为中心进行血糖管理，即根据患者治疗意愿、经济状态、并存疾病、预计生存时间选择治疗药物、最终治疗目标和分阶段治疗目标。医生要掌握指南内容，根据患者实际情况实施。

可以说，UKPDS 研究成果使成千上万的糖尿患者获得更理想的生活质量和生存期。

研究启迪

UKPDS研究结果已经公布多年，其巨大的影响随时间推移而愈 加 凸 显。需 要 强 调，中 国 医 生 不仅 要 借 鉴UKPDS 研 究结果，还要学习研究者的严谨工作作风和坚定的学术信念，严格按照科学精神进行临床研究。

不断提升“研究境界”

我国 2 型糖尿病发病率在最近 20 年呈现“井喷”势头，糖尿病慢性并发症防治问题也越来越突出。UKPDS 研究使人们认识到血糖和血压控制达标的重大意义。我国近年公布的“中国 2 型糖尿病防治指南” 、“住院患者高血糖控制指南”、“血糖监测指南”等无疑使防治更加全面。

需要强调是，UKPDS研究在长达18年的实施历程中，管理5000余例病例，完成浩瀚的数据库收集与分析工作，饱含无数研究者的艰辛付出。无疑，糖尿病防治是关乎全人类健康与发展的公共课题，UKPDS 研 究 的 结 果值得深入挖掘和领会。