阮长耿：血栓与止血研究的昨天、今天与明天

阮长耿 主治医师、教授、博士生导师

机构： 苏州大学附属第一医院 介绍： 现任江苏省血液研究所所长，江苏省医学会副会长，曾任苏州医学院院长、中华医学会血液学分会主任委员。长期从事血液学——血栓与止血领域的研究。1979年至1981年在法进修期间，鉴定出国际上第一株抗血小板膜糖蛋白Ⅰ单克隆抗体，并首先阐明血小板膜糖蛋白Ⅰ作为粘附蛋白Von Willebrand因子受体的功能。回国后建立了我国第一个血栓与止血研究室，研制成功国际公认的我国第一组抗人血小板、vW因子等苏州（SZ）系列单抗，在血小板糖蛋白结构与功能的基础与临床研究中提出了新的见解。

苏州大学附属第一医院阮长耿

血栓性疾病，尤其是心、脑血管血栓性疾病，已成为我国人口病死的首位原因，而且发病率有所增加，严重危害健康。随着血栓与止血研究的飞速发展，对血栓性疾病发病机制的认识不断深入，同时也推动了血栓性疾病临床诊疗技术的进步。《门诊》杂志特别邀请创立了我国首个血栓与止血研究室，引领我国血栓与止血学发展的中国工程院院士、江苏省血液研究所所长阮长耿教授进行了专访。

《门诊》：血栓与止血学是一门临床交叉学科，担负着许多重大疾病的研究和防治工作，任务十分艰巨。您于1981年创建了我国第一个血栓与止血研究室，见证了我国血栓与止血学的发展。请问如何判断患者是否为血栓性疾病？不同类型的血栓性疾病的主要形成机制是什么？近年来，我国的血栓与止血学取得了哪些成绩？血栓与止血学会面临怎样的未来？

阮长耿教授：血栓与止血学科从事出血性与血栓性疾病的基础与临床研究。出血性疾病是一类由于止血机制异常所致的疾病统称。出血性疾病大体上可分为遗传性和获得性两大类，临床表现主要为不同部位的出血。正常情况下，机体止血过程是血管壁、血小板、凝血因子的协同作用的结果。血液通过血管遍布人体，当发生血管破裂出血时，血管壁与血小板和凝血因子发生相互作用，启动正常的凝血调控机制，发挥止血功能。先天性出血性疾病，常见的有血友病A（缺乏凝血因子VIII）、血友病B（缺乏凝血因子IX）及纤维蛋白原缺乏症导致的凝血异常等；获得性出血性疾病，常见的有维生素K依赖性凝血因子缺乏症、肝脏疾病导致的凝血因子异常等。

血栓性疾病主要分为动脉血栓和静脉性血栓栓塞症病（venousthromboembolism，VTE）。动脉血栓形成多见于冠状动脉、脑动脉、肠系膜动脉及肢体动脉等，发病多较突然，可有局部剧烈疼痛，如心绞痛、腹痛、肢体剧烈疼痛等；相关供血部位组织缺血、缺氧所致的器官、组织结构及功能异常，如心肌梗死、心力衰竭、心源性休克、心律失常、意识障碍及偏瘫等；血栓脱落引起脑栓塞、肾栓塞、脾栓塞等相关症状及体征。静脉血栓形成以下肢深静脉血栓形成最为多见，常见于深静脉如腘静脉、股静脉、肠系膜静脉及门静脉等，直观表现为局部肿胀、双下肢粗细不一致。

血栓栓塞是指血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及淤血、水肿（静脉血栓）的病理过程。如下肢深静脉血栓脱落后可随血液循环进入肺动脉中，出现肺栓塞的症状和体征，发病突然，可造成呼吸暂停，休克等，这种情况往往来不及抢救，致死率高。所以，对于静脉血栓栓塞症的预防显得尤为重要。

目前临床上还缺乏能够快速无创地精确判断血栓性疾病部位及程度的手段，给临床医师选择最佳治疗方案带来很大的困难和风险。发生在心血管系统的心肌梗死，发生在脑血管的脑卒中，以及近年来越来越受到关注、发生在呼吸系统的肺血栓，都是严重威胁生命的临床急重症。对于临床医师来说，选择通过植入支架恢复血流供应，还是通过抗血小板及抗凝药物治疗，需要根据患者状况，血栓发生的部位及严重程度，因人而异地做出快速的判断。

我国近年来在血栓与止血基础研究领域也取得了巨大进展，2008年一项血栓形成分子机制的研究取得了最新成果，这项为期3年半的研究认为，整合素β3是血栓形成的关键“控制点”，如果能对整合素β3及相关信号转导通路进行有效控制，将有助于防治血栓性疾病。在疾病的诊治方面，流式细胞术或微颗粒捕获对血小板微颗粒进行检测，血小板－白细胞聚集体监测及抗VWFA3区单抗（SZ-123）对血栓形成具有良好的抑制效果，GPVI在介导胶原诱导的血小板粘附、信号转导、聚集等过程中起到重要作用，成为抗栓治疗新的靶点。

《门诊》：此次会议不仅是第十五届全国血栓与止血学大会，也是第二届世界血栓日纪念活动。请问设立“世界血栓日”纪念活动的目的是什么？这项工作对我国血栓性疾病的研究及诊疗有着怎样的意义？

阮长耿教授：2014年3月，国际血栓与止血协会（International Societyon Thrombosisand Haemostasis，ISTH）大会提出每年10月13日定为世界血栓日，世界血栓日之所以选在10月13日，是因为这一天是德国医生和病理学家RudolfVirchow的生日，他首先提出“血栓形成”这一概念并在对促进这一概念的认识和理解上做出了重大的贡献。血栓形成是全球前三位的致死性心血管病——心脏病、脑卒中和静脉血栓栓塞症的共同发病机制。

世界血栓日将会提供针对所有类型血栓形成的教育活动，首先要宣教静脉血栓栓塞症这一最常见、潜在致死、但未被充分重视的血栓性疾病。减少动脉血栓、静脉血栓栓塞症以及其他所有形式造成的死亡，对于在全球范围内显著降低总病死率、改善公众健康和生活质量至关重要。通过世界血栓日，我们可以使大众意识到这个问题的严重性，我们希望通过它实现减少漏诊，促进基于循证医学预防措施的推广应用，并鼓励医疗体系为其预防、诊断和治疗提供最佳方案。

《门诊》：血栓性疾病在临床各科广泛存在。请问临床上，如何加强血液科与其他学科的交流合作，从而更好地促进各学科的临床工作？

阮长耿教授： 作为内科医师，尤其是传统的内科医师，需要具备全科诊治能力。随着近年来医学事业的不断发展，传统的大内科细分为各个专科。另外，基因组学、蛋白组学的不断进步，使得医师对每个患者的个体化差异认识更加深刻。相对于呼吸科、消化科、心内科来说，血液科是一个小科室，很多患者或者社会人士认为血液科医师只是单纯地治疗淋巴瘤和白血病，事实上，血液系统包括骨髓、胸腺、淋巴结、脾脏等器管，以及通过血液运行散布在全身的血细胞，相应地，血液科也可看作是贯穿各个科室的桥梁和纽带。

2010年，我们组织了心血管科，脑血管科，ICU、骨科、创伤外科以及血管外科等专家以静脉血栓为主题举行会议，大会倡议各个学科间应相互协作，广大医务工作者、国家政策制定者以及媒体机构，应大力关注血栓性疾病，积极进行血栓风险相关的宣传教育，做好相应的预防和治疗措施。大内科系统的细分，就势必要求多学科加强协作，目前在很多医院成立了血栓防治中心，血栓中心的患者可能分散在骨科、创伤科、血管外科、妇产科、老年科及肿瘤科等。

把这些学科的医师集中起来，由医务处负责每月定期举行会议，把当月的血栓患者录入数据库。血栓中心定期深入社区，进行健康宣教，对血栓高危患者，如先天性易栓症，进行早期干预。对于普通人群，一是要详细询问其家族史，若存在遗传因素，则要积极筛查；二是要考虑年龄因素，对中老年患者，应重点预防。

对于动脉血栓形成、脑卒中及心肌梗死患者，应用抗血小板药物来干预，以减少死亡；对于静脉血栓患者，要及早发现，及早诊断，积极对入院患者进行风险评估。另外，血管外科，创伤外科，骨科等外科系统，在患者手术前应积极进行抗凝治疗；同时注意手术患者不能长期卧床，尽早下床活动可避免血栓形成；对于下肢粗细不一致的患者，要特别注意下肢深静脉血栓可能性，尽早开始抗凝治疗，以降低不良事件的发生率和死亡率。

《门诊》：2015年10月5日，中国科学家屠呦呦因对青蒿素的研究获得2015年度诺贝尔生理学或医学奖，屠呦呦教授对于青蒿素的寻找过程是受到了中药的启发。研究表明，中药提取物对于医学的发展可以起到很好的推进作用。请问中药提取物对于推进血栓与止血学的发展起到什么样的作用？

阮长耿教授： 发达国家在制药技术、新药开发方面所做的研究较为成熟，例如抗血小板治疗方面，最早使用阿司匹林，之后是氯吡格雷、替格瑞洛等；在凝血治疗方面，有低分子静脉注射肝素，以及近年来新推出的口服抗凝药物，后者依从性较好，可有效防治血栓的复发，大大降低了死亡率及病死率。而目前发达国家更多的研究是关注靶向治疗，从分子生物学层面提供更精准的新型疗法。

我国的中医药是一个伟大的宝库，屠呦呦教授对于青蒿素的研究为我们树立了很好的榜样。最近浙江大学开展的一项课题，致力于研究活血化淤类中药的抗血栓的作用。中药在抗栓或止血方面的潜在价值得我们今后更好的关注。从中药中发掘出对我国患者有效的抗血栓成分，并进一步向国际推广，从这一点来看，大力发展中药研究将会具有深远意义。

《门诊》：从世界第一株抗血小板膜糖蛋白（Ⅰ）的单克隆抗体（SZ－1）问世，世界血栓领域有了令中国人自豪的“苏州（SZ）”系列。这些“苏州”宝贝们受到了生物学界和医学界的瞩目，已被美国、法国、澳大利亚等多个国家引进作研究之用。请问目前“苏州”系列有哪些新的研究进展？这些新成果的转化机制是什么？对于“苏州”系列未来的发展，您期望达到什么样目标？

阮长耿教授： 在血栓与止血领域，我们在分子生物学和细胞生物学实验研究平台开展了血小板和内皮细胞在出血和血栓性疾病中病理生理机制的研究，共开发研制了近百株单克隆抗体，其中“苏州（SZ）”系列SZ-1、SZ-2、SZ-21、SZ-51等抗血小板膜糖蛋白单抗在国内外得到广泛应用，大大提高了血液病和出血血栓性疾病的诊治效率。

“苏州（SZ）”系列单抗从分子机制阐明了血小板形成血栓的过程。目前，培养的单抗除了抗血小板外，也有抗内皮细胞，抗纤维蛋白等多种细胞的单克隆抗体。这些抗体对于基础研究有很大意义。临床出血性疾病发病机理及诊治研究是我们的优势项目之一，并在国内率先建立了vWF-cp活性和抗原检测方法，同时建立了一系列vWF含量和功能检测，在国内处于领先地位。

关于“苏州”系列未来的发展，我们关注的焦点是通过干预血小板粘附过程中的某一靶点来阻止血栓的形成，但此干预措施并不影响后续的止血过程。从基础研究到临床应用还有一段漫长的道路。实验数据需经过人体内研究加以验证，目前后续研究工作正在进行中，希望能为血栓出血性疾病提供更安全、更有效的治疗方案。

《门诊》：众所周知，科学技术的发展离不开教育。作为血栓与止血领域著名的科学家，您培养的博士、硕士构成了一个颇具实力的专家群体和学科梯队。请问您对于青年科学家的培养工作，有着怎样的期许？

阮长耿教授： 近年来我们国家强调创新，青年人是创新的主力，中国古语有“青出于蓝而胜于蓝”，我希望广大青年工作者们，能够为医疗科学创新事业做出更大的贡献，这也是我作为师者最大的愿望。

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