临床药物应用“变”通之道

▲ 本报记者 李光亚 许奉彦 李玉梅 徐竞鸥

编者按：随着人类疾病谱的改变、疾病机制的明确以及医疗理念的变化等，老药新用、一药多用、剂型/ 给药方式改变等药物治疗领域的进步无不影响着多数医生的临床实践。诸如二甲双胍、他汀、阿司匹林等有几十年、甚至过百年历史药物的临床应用逐渐脱离固化范畴，已深入多系统疾病防治层面；而另一些曾一度退出人们视野的药物也开始重返舞台，在新领域发挥作用；药物剂型和用药方式的小小改变更显示了其对疾病治疗的优势。

为此，我们收集了用于新途径的常见“老”药，以及剂型和用药方式改变的药物，并精要呈现相关领域专家的观点与点评，包括第四军医大学西京医院肿瘤科刘文超教授、上海市肺科医院副院长李惠萍教授、空军总医院呼吸内科张波教授、北京大学人民医院心脏中心胡大一教授、阜外心血管医院刘力生教授。



二甲双胍

口服降血糖药物二甲双胍于1957年问世，主要用于治疗2型糖尿病。二甲双胍以其出色的降糖效果和对心血管的保护作用，成为2 型糖尿病一线和基础治疗用药。近年来，有关该药抗肿瘤作用的证据日益增多（上图）。

上述国际临床试验结果表明，二甲双胍不仅能降低糖尿病患者肿瘤发生率，而且可预防非糖尿病患者肿瘤风险。

笔者课题组的研究结果发现，二甲双胍能协同乳腺癌内分泌治疗药物发挥疗效，并且能有效逆转乳腺癌细胞对内分泌药物的耐药性。尽管如此，对二甲双胍的抗肿瘤效应研究还处于初级阶段，其所涉及的分子机制还需深入研究和评价。

一举多得

他汀

他汀类药物或降低HBV 感染者罹患肝癌风险

中国台湾研究者Tsan 等研究报告显示，慢性乙型肝炎病毒感染者服用他汀类药物可降低肝细胞癌发病风险，且存在剂量效应，潜在机制有待探讨。

他汀或可治疗乳腺癌

美国哥伦比亚大学Prives 等报告的研究显示，他汀可能可用于预防或治疗某些特定类型肿瘤；新近体外及在体研究显示，他汀类药物或可用于阻止某些乳腺癌的生长。

他汀可预防泌尿系统疾病

2009 年美国泌尿协会年会上报告的三项研究分别显示，他汀类药物可降低男性患前列腺癌、勃起功能障碍及前列腺增生的风险。

建议40 岁以上糖尿病患者常规服他汀

在2010 年第46 届欧洲糖尿病研究学会年会上，英国伦敦大学John Betteridge 教授强调，40 岁以上的所有1 型和2 型糖尿病患者均应服用他汀药物，以降低卒中和冠脉事件风险。

长期服用他汀可降低严重胆结石风险

瑞士巴塞尔大学Bodmer 发现， 服用他汀类药物可能有助于减少胆石症及胆囊切除风险， 但需要服药1 年以上。Bodmer 指出，他汀类药物可以通过抑制肝脏合成胆固醇而减少结石形成。

Meta 分析证实他汀可改善感染性疾病预后

一项meta 分析显示，他汀类药物对菌血症、肺炎、脓毒血症等
感染性疾病的治疗及预防有效。但研究者也指出，仍需进一步进行随机对照研究验证，特别对严重脓毒血症患者的治疗。

他汀类药物可降低流感死亡风险

VanderMeer 在2009 年第47 届美国感染疾病学会年会上报告称，他汀类药物可降低流感患者死亡风险。但该研究未分析各种他汀类药物在降低流感患者死亡风险方面的差别。研究者认为，该研究结果仍需随机对照试验的证实，以决定是否对流感患者进行他汀类药物治疗。

阿司匹林

长期小剂量阿司匹林抗癌效果显著

英国牛津大学Peter M. Rothwell 等在2012 年3 月21 日同时发表的3 项最新研究证实，阿司匹林抗癌效果显著：长期（≥ 3 年）服用阿司匹林（≥ 75 mg/d）可降低癌症和癌症死亡风险，同时能预防腺癌远处转移。

阿司匹林可降黑色素瘤风险

女性健康倡议研究分析显示，阿司匹林可降低21% 的黑色素瘤风险。

服用阿司匹林预防癌症仅限于55~75 岁患者

美国临床肿瘤学胃肠道肿瘤研讨会上，英国牛津大学Jankowski 报告的阿司匹林预防食管癌及其他癌症的安全性和有效性结果提示，服用阿司匹林防癌可能仅限于极高危人群。

其他

抗癫痫药加巴喷丁缓解顽固性慢性咳嗽

《柳叶刀》于2012 年8 月28 日发表的最新研究显示，一种原本常用于控制癫痫发作的药物加巴喷丁，对难治愈的顽固性慢性咳嗽有很好的缓解作用。

50 岁以上绝经后乳腺癌患者口服氯膦酸有获益

美国研究者Paterson 等报告的NSABPB-34 研究显示，双膦酸盐类药物氯膦酸对年老绝经后可切除乳腺癌患者有抗肿瘤效应。不过在给无骨质疏松绝经后乳腺癌患者推荐双膦酸盐类药物治疗之前，需进行辅助双膦酸盐药物研究的Meta 分析。

常见感冒病毒可用来抗肿瘤

英国Leeds 大学研究者将常见感冒病毒呼肠弧病毒（reovirus）注入10 例有肝转移的肠癌患者血中，发现病毒非常智能地将肿瘤变成了自己的复制“根据地”，发挥杀伤肿瘤效用，而并不去问津正常组织。机制可能在于病毒可“骑在”血细胞“肩上”，逃过人体自身免疫反应，毫发无损地到达目的地。

抗艾滋病药物可阻断肿瘤播散

美国研究者Velasco-Velazquez 等报告的研究显示，某些T 细胞标志、重要的抗艾滋治疗靶点CCR5 受体在某些乳腺癌细胞表面也表达。

老药新用

吡非尼酮/N- 乙酰半胱氨酸

吡非尼酮目前已很少用于抗炎治疗；而N-乙酰半胱氨酸则部分用于化痰治疗，尤其慢性阻塞性肺疾病、支气管扩张患者使用率为20~30%。目前，N- 乙酰半胱氨酸用于肺纤维化治疗似乎已被接受，据估计，肺纤维化患者使用N- 乙酰半胱氨酸的比例可达到30%~50%。



《医师报》：“老药新用”是近来常听到的观点，在间质性肺疾病治疗中，是否也有此类现象？

李惠萍教授：间质性肺疾病（ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，并以最终的肺泡间质纤维化为特点。目前唯一有效的解决途径为肺移植，此外吸氧也为呼吸学专家公认的可延长生存期、提高生活质量的策略。

药物对ILD 的疗效均不能完全肯定，一些可谓“老药新用”的研究目前也正处于开展中。其中有两个较典型的例子，第一是吡非尼酮，作为20 世纪70 年代合成的小分子化合物，最初是因具有抗炎作用被应用。

近年来，研究者还发现它具有抑制组织纤维化的作用，临床试验显示其对肺纤维化有一定疗效，这便是对原有作用的延伸。第二是N-乙酰半胱氨酸，在20 世纪60 年代作为化痰药进入临床，现在的研究发现它还具有抗氧化作用，大剂量使用有一定抗纤维化作用。

《医师报》：“老药”新适应证是否已写入药品说明书？如果没有，临床医生是否可以应用，如何应用？

李惠萍教授：已有一些可靠的前期动物实验和临床研究结果证明上述两药的抗纤维化作用，因此医生已普遍开始应用。但涉及到审批和注册等诸多复杂的过程，上述两种“老药”的新适应证尚未写入药品使用说明书。

虽然这些药物很难从根本上改变疾病的纤维化现状，但在无有效药物应用的情况下，也可尝试使用。实际上，“老药新用”本身是一种尝试，通常不具立竿见影的效果，也不会达到强有力的疗效。

医疗过程中，医生应与患者解释清楚，告知他这类药物有一定临床有效性证据，但尚缺乏适应证说明，根据患者意愿处方。

《医师报》：与几十年前相比，新药开发越来越难，我们是否应将目光转移至“老药”身上？它们又将有怎样的前途？

李惠萍教授：新药研发并不容易，如果能投入临床，也需要十多年的时间。随着某些疾病疾病谱的变更（如ILD 较以前增多）、现代研究手段的增加，特别在无有效药物治疗某些疾病的情况下，很多科学家在“老药”身上找到了新的闪光点，这是值得称赞的。

医学对一些事物的重新认识，可能极大地改变治疗，很经典的如“老药”三氧化二砷，在以前被称作毒药，现在也用于白血病的治疗。我们的一些基础研究的初步结果表明，其对肺纤维化的治疗可能也有一定帮助，但仍在研究中。

总的来讲，药物适应证并非一成不变，可以鼓励研究者开发新用途，但很难笼统评价“老药新用”的前景和未来，需要具体到特定药物。

抗生素

目前，“老药新用”不少见。面临的问题是“老药”生产量较少，获取途径较困难；另外，年轻医生对“老药”认识不足，不能有效并安全应用。



《医师报》：“ 老药新用”在重症医学领域是如何体现的？

张波教授：重症医学领域的“老药新用”，最突出的表现是用于感染治疗。

最典型的病原菌如绿脓杆菌和鲍曼不动杆菌，药敏结果均显示耐药，甚至对新开发的药物也均显示耐药。这种情况下，医生只有将目光重新放在“老药”上。例如，四环素、米诺环素等，本已呈逐渐减少使用的趋势，现在又恢复使用。尤其在联合用药中常选，其与某些效果不太好或不太肯定的新药联合对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染有一定疗效。另外，临床发现利福平与某些抗生素联合也可用于MRSA 感染治疗。

其实，“老药新用”不少见，以往医生常用万古霉素、头孢霉素、替考拉宁。现在克林霉素等较“老”的抗生素也经常被应用。

《医师报》：在重症领域，“老药新用”的原因是什么？医生在使用中有哪些问题？

张波教授：首先，疾病谱的变化。近年，耐药菌大幅增多，但相应药物的研发速度却慢于细菌变异/耐药速度，这导致某些感染无药可治，因此老药重新得到重视。其次，医疗环境的变化。例如，随着肝、肾、骨髓移植患者越来越多，出现免疫抑制者也开始增多，因此罹患卡式肺孢子菌染的概率升高，这种对最有效抗生素耐药的病原菌却能使用“老药”——复方新诺明治疗。最后，随着医生对疾病机制和药物作用的重新认识，“老药”的应用开始日益增多。

由于经济效益不高，“老药”的生产量较少，获取途径反而更困难，而且国产老药的剂型很少有变化，医生不得不使用进口药品，这造成医疗费用上涨。此外，年轻的医生对“老药”认识不足，甚至根本不了解药物毒副作用或药理机制，因此在应用中有困难。所以，“老药”的副作用仍对其使用有制约，需要谨慎。

剂型优化

广东省人民医院陈鲁原教授曾对单片复方制剂作出评价，他称单片复方制剂的出现是高血压治疗学的需求，而不是制剂学的需求；是治疗学的发展，而不是制剂学的发展；是高血压治疗理念的发展，而不是颠覆；是高血压治疗学半个世纪发展的客观要求与必然选择。

单片复方制剂



随着人们对高血压发生、发展机制的认识以及高血压治疗学的进展，降压治疗理念发生巨大变革。表现在从全人群一刀切降压到分层血压目标值管理；从单纯强调降低血压到注重血压控制、危险因素改善与靶器官保护多重获益；从传统利尿剂治疗到全面干预神经- 体液机制；从遵循阶梯疗法、序贯单药治疗、自由联合策略到推荐优化组合的固定复方制剂等。

单药疗效不理想、增量未必增效、安全隐患等不足，自由联合方案组合随意、依从性差等固有缺陷，均无法满足医患对优选降压药物的现实需求，而单片复方制剂凭借“早期、优化、简化血压达标”优势逐渐成为实现当代血压防控的必然之选。

单片复方制剂降压符合疗效强化、流程简化、服务优化的现实国情需求。国外高质量循证医学证据固然重要，但针对国人血压控制的本土数据更具有临床指导与实践借鉴价值。


刘力生教授

早在上世纪五六十年代，含有利血平、双氢克尿噻和肼苯哒嗪等成分的固定剂量复方降压制剂就开始盛行，虽能有效控制血压，但副作用大等掣肘其临床应用。

单片复方制剂不应是“简单回归”，而是循证证据基础上的“优化重组”，目前已在高血压、冠心病、糖尿病领域得到越来越广泛应用。拥有理论机制、临床证据双重支持的单片复方降压制剂“黄金组合”不仅降压效果卓越、安全性出众，而且“一天一片”明显简化治疗，显著提升服药依从性和持续性，治疗费用也低于多数联合用药方案的综合费用，真正体现了“强化、优化、简化”的现代疾病防治理念，因此近年来被人们寄予厚望，成为疾病防治的新优势选择。