减重和锻炼不能改善糖尿病患者心脏结局

芝加哥——美国糖尿病学会(ADA)2013年会上报告的一项随机研究显示，对于超重和肥胖的成年2型糖尿病患者而言，10年的饮食控制和体育锻炼对心血管患病率和死亡率并无影响。这项由联邦政府资助的研究因此提前2年被终止。

不过主要研究者、Rena R. Wing博士指出：“我们仍有很多理由鼓励糖尿病患者减轻体重。”该研究结果显示，强化生活方式干预(控制饮食与体育锻炼)组患者“罹患肾病、抑郁症的几率降低，住院和药物费用减少，因此强化生活方式干预仍有诸多优势”。该研究还表明，患者可以在10年间保持轻度减重效果。这项研究同期发表在《新英格兰医学杂志》在线版上(N. Engl. J. Med. 2013 June 24 [doi:10.1056/NEJMoa1212914])。

之所以开展Look AHEAD(糖尿病患者健康行动)试验，是因为目前缺乏有关强化生活方式干预对2型糖尿病患者长期心血管结局影响的数据。研究者招募了超过5,100例患者，将其随机分为强化生活方式干预组和对照组。强化生活方式干预包括减少热量摄入和增加体育锻炼，对照组患者接受糖尿病相关支持和教育。干预目标是通过集体或个体咨询使体重减少7%并维持。

这项试验的主要结局是心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心绞痛住院的复合终点。研究者原本估计有超过80%的可能性观察到两组在心血管事件上的差异达到18%，假设双侧α为0.05，对照组主要结局发生率为2%/年，并且原计划最多随访13.5年。

然而在2012年9月，这项试验的主要资助者便依据一项无效性分析的结果叫停了试验。当时的中位随访时间为9.6年，强化生活方式干预组和对照组分别有403例和418例患者已发生了主要结局，组间没有统计学差异(分别为1.83和1.92次事件/100人-年)。

为何未能奏效？

对于上述结果，研究者列举了多种可能的解释：这项研究的效能不足，尽管这并不能解释为何得出阴性结果；可能需要使干预组患者的体重减少更多才能减低其心血管风险；对照组患者所获得的教育课程和他汀类药物使用的增多，可能缩小了两组间的差距；两组患者接受的针对心血管危险因素的强化药物治疗，可能掩盖了强化生活方式干预的相对获益。研究者补充道，可能有必要在糖尿病病程的更早期进行干预。

在随刊述评中，加拿大麦克马斯特大学的内分泌学家Hertzel C. Gerstein博士指出：“因心绞痛而住院的结局具有一些不确定性，将这一情况纳入主要复合终点可能会带来杂音而掩盖其他新信号。”(N. Engl. J. Med. 2013 June 24 [doi:10.1056/NEJMe1306987])


Hertzel Gerstein博士

一名与会者指出，由于这项研究的1年和4年结果均已被发表并广为宣传，不排除对照组患者可能了解到这些信息并自行采取诸如减重等行动。研究者承认确实存在这种可能性。

研究者之一、国立卫生研究院(NIH)的退休科学家Peter H. Bennett博士认为，终止这项试验“大错特错”，至少应当进行至原计划的截止时间。“他们之所以终止试验是因为，在他们看来，即使继续研究2年也不太可能观察到主要终点的统计学差异。但这样做有几个问题：首先，损害了分析任何其他事件的效力。其次，基于糖尿病相关死亡的自然史，很显然在患病15年内观察不到额外的糖尿病相关死亡，而受试者在试验终止时的病程正是15年。”

Gerstein博士补充道，生活方式干预对于心血管结局的影响可能确实存在但比较轻微，就像降低血糖(例如降低10%~15%)的心血管效应一样，要等到10年后才开始显现。假如是这样，这项试验显然规模过小而不足以发现这种影响。

数据一览

干预组患者(n=2,570)和对照组患者(n=2,575)具有相似的基线特征。年龄介于45~75岁，多数为女性(60%)、白人(63%)，平均体重指数为36.0 kg/m²，14%具有心血管病史，糖尿病中位病程为5年，不到30%的受试者在使用胰岛素。该试验的受试者脱落率约4%。

在第1~6月期间，干预组患者每周与研究者会面，之后频率逐渐下降至每月1次单独面谈，从2年后开始改为每月1次电话或邮件沟通。患者的用药情况由其自己的医生进行调节。对照组患者在第1~4年期间每年参加3~4次会议，之后频率降至每年1次。研究者对其进行有关饮食、锻炼和社会支持的患者教育。

结果显示，干预组患者的减重程度大于对照组患者，最大差异出现在第1年(8.6% vs. 0.7%)，并且在整个研究过程中均保持统计学差异，研究结束时为6.0% vs. 3.5%。

具体而言，干预组患者最初减重8.6%，在头5年中体重回升，之后体重又逐渐下降，最终平均减重6%。对照组患者则持续地逐渐减重，至研究结束时平均减重3.5%。

一名与会者提出，体重减轻可能与衰老部分有关。研究者表示目前正在对这些因素进行分析，预计将在不久后发表分析结果。

与此同时，干预组患者在心肺适能、糖化血红蛋白A_1c、收缩压和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等方面的改善程度方面均显著优于对照组患者(均P＜0.05)。对照组患者的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低程度显著优于干预组患者，不过前者明显更多地使用胰岛素、他汀类和降压药。

干预组患者在短期内(1~4年)即表现出心血管危险因素、活动能力、心肺适能、阻塞性睡眠呼吸暂停、脂肪性肝病、尿失禁、性功能和炎症标志物的改善。强化生活方式干预还使高危慢性肾病的发病率降低了31%，减少了总费用和医疗服务使用量，尤其是减少了住院(2,500美元/人)、用药(2,500美元/人)相关费用。尽管这种干预未能影响神经病变症状，但它使视网膜病减少了14%，使抑郁症发病率降低了20%，并且减慢了衰老相关躯体功能下降的速度。

干预能够减少糖尿病负担

Gerstein博士指出：“尽管没有获得心血管益处的明确证据，Look AHEAD的研究者仍然向我们表明了饮食和锻炼可以安全地降低糖尿病负担，并且再次证明了生活方式干预作为当代糖尿病治疗的基石之一的重要性。而且强化生活方式干预不太可能导致伤害，有可能带来轻度的获益。”

研究者承认本项研究存在一些局限性，尚不清楚改变干预组的膳食结构是否可带来不同的结果。干预组患者的膳食热量为1,200~1,800 kcal/d，不足30%的热量来自脂肪，15%以下的热量来自蛋白质。研究者补充道，所招募的受试者均顺利通过了基线体能测验，因此研究结果不能推广至所有2型糖尿病患者。

尽管干预已经停止，但这项试验作为一项观察性研究仍在继续进行。Bennett博士指出：“我预测若干年后将会观察到死亡率方面的差异。例如英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)在12年时尚未显示出心血管疾病方面的差异，但在20年时却有了显著差异。我希望上述研究结果不要被误解，尤其是不要在新闻标题中写上‘减重无用’。我们仍有充分理由鼓励患者减重。”

Wing博士、Bennett博士和Gerstein博士无相关利益冲突披露。这项试验获得了美国国立卫生研究院、DHHS其他部门，以及包括FedEx、强生、雀巢医疗保健营养和雅培营养在内的多家企业的支持。

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