1型糖尿病中的罕见恶性胰岛素瘤

源于胰腺β细胞的功能性肿瘤-胰岛素瘤是一种罕见肿瘤。据估计，该肿瘤在普通人群中的发生率为每年每百万人四例。大多数胰岛素瘤为良性，约5-10%的病例为恶性。该病一般发生于其他方面均健康者。糖尿病患者的低血糖基本全部是由于口服降糖药或胰岛素使用过量所致。尽管糖尿病患者的胰岛素瘤极为罕见，但仍有发生。本文就是这样一例报道：发生于1型糖尿病患者（T1DM）的罕见恶性胰岛素瘤。

 

1 病例报道

 

男性，31岁，患1型糖尿病28年多，频繁发作低血糖而就诊。因患者体重指数低（17kg/m²）、有酮症酸中毒倾向（既往至少发生过三次）、发病年龄轻（3岁）而将其糖尿病归为1型。病历中未见单基因遗传性糖尿病（monogenic form of diabetes，MODY）或多发性内分泌肿瘤综合征方面的家族史。确诊糖尿病时，未进行谷氨酸脱羧酶（glutamic acid decarboxylase，GAD）抗体、胰岛素瘤抗原2（insulinoma antigen 2，IA-2）抗体及胰岛细胞抗体（islet cell antibodies，ICA）检测，28年后的现在，胰岛细胞抗体稍阳性（1.2IU/mL，参考范围<1 IU/mL；详见表1）。不过，人类白细胞抗原基因型（DRB1*01/03-DQB1*0201/0501）符合1型糖尿病，同时患者因抗甲状腺过氧化物酶抗体阳性而进行桥本甲状腺功能减退治疗。患者已经出现了严重的微血管并发症，如增殖性视网膜病、蛋白尿性肾病，这是因为虽经多种胰岛素加强方案（速效及缓效胰岛素类似物每日多次注射，胰岛素皮下连续输注）、但血糖长期控制不佳所致[HbA1c多为15%（140mmol/mol）]。

 

该例患者长期高血糖，但目前因频繁发作低血压，患者逐渐减少了胰岛素用量。由于持续低血糖，因此患者一度停止了胰岛素治疗并一直保持了下来。虽然胰岛素已经停用四个月了，但未发生酮症酸中毒事件，这有点出乎意料；患者体重平稳、HbA1c有所改善[降至8.2%（66mmol/mol）]，但仍持续出现低血糖事件。已经排除了肾上腺功能不全及甲状腺功能低下替代不足[8小时皮质醇为434nmol/L，应用250μg二十四肽促皮质素后升至732nmol/L；每日150μg左旋甲状腺素治疗的情况下，甲状腺刺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）为4μIU/mL]。抗胰岛素抗体为5.3%。

 

行72小时血糖监测。空腹8小时后，血糖为2.1mmol/L，血中胰岛素及C-肽水平分别为18.06μIU/mL[参考值<13μIU/mL；放射免疫分析（immunoradiometric assary，IRMA）；法国Codolet，Cisbio Bioassays公司产品]及7.81ng/mL（参考值<3.53ng/mL；放射免疫分析，Cisbio公司产品），提示符合胰岛素瘤的胰岛素异常分泌。血中磺脲为阴性。

 

胰腺CT见胰头处一个63×56mm圆形、异质性肿瘤，境界清楚、有微钙化，伴淋巴结肿大。铟-111放射性标记的奥曲肽扫描，证实肿瘤具有显著强化。

 

行胰头-十二指肠切除术，成功切除一个65mm界清、无包膜、淡红-米黄色质软肿瘤。组织病理学诊断支持高分化神经内分泌肿瘤，2级（核分裂为6/10HPF，增殖指数>5%）。免疫组化染色证实10%的肿瘤细胞胞质表达胰岛素。检出两枚淋巴结转移，因此也证实为明确的恶性。肿瘤旁胰腺组织检查未见Langerhans细胞岛残余。瘤内及瘤旁未见淋巴细胞浸润（图1）。

图1.（A）瘤细胞中等大小，形成实性片状、小梁状及假腺样结构（400×；苏木素-伊红-橘黄染色）。（B）胞质呈抗胰岛素着色（美国加利福尼亚州圣拉蒙BioGenex实验室的抗体，克隆号HB125，1:50稀释）。

术后随访了4年多，C-肽水平一直无法测出，患者不得不恢复胰岛素治疗。HbA1c的平均水平为9.3%（78mmol/mol）。术前谷氨酸脱羧酶自身抗体为1.2IU/mL（阳性阈值为>1 IU/mL，Cisbio产品），术后一月时为4.2IU/mL；胰岛素瘤抗原2抗体及胰岛细胞抗体仍测不出。4年的随访期间，未再出现低血糖发作，形态学检查（CT及放射性核素扫描）也未见肿瘤复发迹象。血钙值处于正常范围（2.14mmol/L），患者也未出现其他肿瘤，如多发性内分泌肿瘤综合征中所述肿瘤。

 

3.讨论

 

本文报道了一例此前曾有1型糖尿病典型自身免疫特点而进行相应治疗的31岁男性恶性胰岛素瘤。良性及恶性胰岛素瘤曾报道于2型糖尿病患者，临床表现类似，主要为不太常见的低血糖频繁发作。最近，已有胰岛素瘤后发生1型糖尿病的第一例报道。此前已有报道描述了一例胰岛素依赖性糖尿病患者中发生恶性胰腺神经内分泌肿瘤，但其自身免疫性特点并未明确证实，且肿瘤对胰岛淀粉样多肽具有免疫反应、对胰岛素无免疫反应，且无淋巴细胞浸润。据我们所知，本文病例是第一例1型糖尿病基础上发生胰岛素瘤的病例。这两种疾病共存，为我们提出了一些病理生理学方面的问题。

 

第一个问题，是该患者此前已患糖尿病与发生恶性内分泌肿瘤之间的病理学联系。已经证实糖尿病是包括胰腺癌在内几种实体器官肿瘤的危险因素，但糖尿病与内分泌系统良性或恶性肿瘤间尚无明确的流行病学相关性。另外，已有报道表明胰岛素在体内可测得的水平下直接刺激β细胞增生。可以推测，长期患有1型糖尿病期间，循环中胰岛素水平达到了可以导致胰腺β细胞克隆性增生的水平。有趣的是，链脲霉素诱发的糖尿病小鼠中，将少量明确为正常的同种胰岛移植入肝脏后，胰岛素瘤是受抑制的。该模型中相关性最强的致癌因素似乎是长期高血糖所致的持续增生性刺激及代谢改变。值得注意的是，该例患者的特点为糖尿病长期控制极差，HbA1c的水平异乎寻常的高。

 

不过，第二个问题、也是最大的问题则是该例中没有针对肿瘤细胞的自身免疫反应。近40年来，已经明确1型糖尿病患者的淋巴细胞在体外时相对于非糖尿病、健康受试者的淋巴细胞来说，具有针对于人胰岛素瘤细胞的细胞毒性。正常同种异体内分泌β细胞移植入1型糖尿病受体时，破坏性胰岛炎的迅速恢复已经是一个公认的现象了，同卵双生者之间胰腺移植的预后也证实了这一点。

 

这种自身免疫监视的逃避，可能有几种机制：胰岛素瘤的细胞可能表达不同的靶向性自体抗原；抗原呈递细胞对正常自身抗原的处理可能有所改变；传递至细胞毒性记忆T细胞的信号可能被未知机制改变了。尚无证据说明某一种解释的可能性更大，但肿瘤组织周围或肿瘤内无胰岛炎症这一点不支持调节性T细胞蔓延，而低水平谷氨酸脱羧酶自身抗体持续存在可能一定程度上有助于肿瘤的免疫原性、和/或残余正常β细胞在边缘的数量。啮齿类及人类胰岛素瘤的细胞一般在体内及体外均维持其免疫活性。通过选择性渗透微囊体（perm-selective macrocapsules）进行了免疫隔离的人类良性胰岛素瘤细胞种植入有糖尿病倾向的非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠，可降低糖尿病的发生率，但不能去除自身免疫，因为受体的脾细胞仍有导致该疾病的能力。有趣的是，最近一项包括具有自身免疫性糖尿病及胰岛素瘤发病倾向小鼠模型在内的研究表明，自身免疫过程中的CD8-T细胞活化不足以保护表达靶向性自身抗原的肿瘤免受损害。最近一篇报道中，良性胰岛素瘤切除术后发生1型糖尿病的两例患者中，仅一例在肿瘤旁或肿瘤内发现了胰岛炎症。

 

几年前提出了一个将上述二者揉合到一起的假设，但却有点冲突：假设自体免疫可从根本上发挥抗肿瘤作用。根据免疫学的这个“危险”模型，本例中的自身免疫可视为针对异常肿瘤性细胞的正常免疫应答，但胰岛素瘤相关疾病的临床表现却有点抗肿瘤免疫不足的味道。

 

4.结论

1型糖尿病患者低血糖反复发作、胰岛素用量显著减少，应注意检查有无分泌胰岛素的肿瘤。此外，自身免疫性靶点及具有同样抗原的肿瘤二者并存，这已经引起了广泛兴趣，但这一问题尚无答案。

 

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