进行性背部疼痛伴四肢及口唇肥大3年

病史特点

患者，女性,38岁，因“进行性背部疼痛伴四肢及口唇肥大3年”于2010年5月入院。患者3年前无明显诱因出现背部疼痛，伴四肢及口唇肥大、皮肤颜色变黑，怕热多汗、食欲亢进。无烦渴、多饮多尿，无泌乳，无视野缺损、视力减退，无胸闷、气急。曾于当地医院就诊，被诊断为“腰椎退行性变”并理疗。病情未见好转，上述症状加重，鞋码加大。1月前在我院查FT3、FT4、生长激素升高。病程中，精神状态可，食欲亢进，睡眠情况一般，体力正常，大小便正常，体重无明显变化。既往史：高血压病史15年，血压最高达170/120 mmHg，口服“珍菊降压片”治疗，平时未监测血压。16年前因多汗曾查出“甲状腺肿大”，口服药物治疗(具体不详)，未再随访。9年前因“子宫肌瘤”，行手术切除。否认冠心病、糖尿病，否认肝炎、结核等传染病。无药物过敏史，无输血史。个人史、家族史均无特殊。月经史：初潮14岁，7/30，末次月经年龄52岁。适龄结婚，子女体健。

体格检查

T：36.8°C，P：84次/分，R：20次/分，BP：166/80 mmHg。身高150 cm，体重67 kg，BMI 29.77 kg/m²，腰围94 cm，臀围104 cm，腰臀比0.9。自主体位，神志清，精神可，肢端肥大症面容。全身皮肤色素沉着。无皮下结节、皮疹、毛发脱落。浅表淋巴结未及肿大。头颅无畸形、压痛，眉弓、颧骨较长。唇肥厚，鼻唇沟隆起，鼻宽。口唇无发绀，口腔粘膜正常，舌头肥厚，舌苔正常。右侧甲状腺可触4×5 cm大小肿块，左侧甲状腺可触4×3 cm大小肿块，质软、无压痛。桶状胸、脊柱后突双肺呼吸音粗，双下肺未闻及湿性啰音。心界不大，心率84次/min，律齐，各瓣膜听诊区未及杂音。全腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及，腹部无包块，肾区无叩痛，移动性浊音(-)。双下肢无水肿。四肢粗大、肥厚，肌力及肌张力正常。生理反射存在，病理征未引出。
                      

实验室检查
 

(2010-5-8)血常规：WBC 2.64×10⁹/L↓(4~10)，GRAN %  49.9%↓(50~70)，LYM%  46.5%↑(20~40)，HGB 115 g/L(120~160)，PLT 147×10⁹/L(100~300)； 

尿常规：PH 5.0，白细胞阴性，红细胞(手工)2~3个/HP，蛋白质 0.25 g/L；

粪常规、胆红素、转氨酶、白蛋白、肌酐、肾小球率过率 200 ml/min、钾、钠、氯、钙、磷、镁均未见异常；    

(2008-6-4)24 h尿量1500 ml， 尿钾43.1↑mmol/L，尿钠237↑mmol/L、尿氯258↑mmol/L；

(2008-6-6)甲状腺功能：FT3 8.85↑Pmol/L(2.8~7.1)，FT4 37.12↑Pmol/L(13~23)，TSH 2.64 mIU/L(0.34~5.6)；

皮质醇：8:00  4.2↓μg/dl(8.7~22.4)，16：00 2.8 μg/dl(0~10)；

ACTH：8:00  54.82 pg/ml(7.2~63.3)；

醛固酮：立  60↓ ng/L (80~370)，  卧  60 ng/L(30~200)

肾素：立  0.2↓ ng/ml/h(0.93~6.56)， 卧   0.1 ng/ml/h(0.05~0.79)

血管紧张素Ⅱ：立  58.4 ng/L(55.3~115.3)， 卧  48.7 ng/L( 28.2~52.2)

性激素：GH、LH、FSH、PRL和T均在正常范围；

(2008-6-7)肿瘤指标：AFP、CA199、CEA、CA125、CA153、SCC鳞癌相关抗原均正常；

相关免疫指标包括抗核抗体全套：正常

血气分析：正常。

糖耐量试验：血糖、胰岛素均未见异常。

影像学检查

1、(2010-5，我院)心电图、胸部正位片正常。

2、(2010-5，我院)腹部彩超：脾肿大，肝脏、胆囊、胰腺、双肾未见异常。

3、(2010-5，我院)甲状腺彩超：双侧甲状腺形态欠规则；右侧增大、实性为主的肿块，边界不清，内回声不均，伴粗大钙化，右侧几乎未见正常甲状腺组织；左侧上部见一囊实性结节，边界可辩，下半部可见正常甲状腺组织伴钙化。

4、(2010-5，我院)甲状腺ECT：甲状腺右叶未显影、左叶增大。

5、(2010-5，我院)垂体MRI增强：垂体窝及鞍上可见信号影，最大径线3.4 cm×2.6 cm×2.6 cm，两侧海绵窦推压改变，鞍底下陷，颈内静脉未见明显包绕，视交叉、垂体柄推压移位。

问题

1、垂体大腺瘤的性质?

2、甲状腺占位的性质？

诊断

1、垂体大腺瘤  肢端肥大症  TSH瘤；

2、甲状腺占位；

3、高血压病3级(极高危组)。

治疗

全麻下行单鼻孔经蝶垂体瘤切除术+鞍底重建术。术后病理诊断为“垂体腺瘤”。

讨论

1、患者病史特点为：进行性背部疼痛伴四肢及口唇肥大3年，MRI提示垂体大腺瘤，且生长激素、甲状腺激素均升高，TSH正常，考虑为垂体混合瘤，甲亢考虑为垂体性甲亢。甲状腺B超提示甲状腺癌可能性大，但垂体瘤也可造成甲状腺组织增生钙化。同时恶性肿瘤的伴癌综合征会帮有生长激素、性激素升高，必要时行甲状腺穿刺病理检查明确诊断。

2、肢端肥大症(acromegaly)主要是由于垂体GH瘤或垂体GH细胞增生过度分泌生长激素(GH)引起的。GH的持久过度分泌，在骨骺闭合之前引起巨人症，而在骨骺闭合之后导致肢端肥大症。

(1)病因分析：病理上，发生在垂体部位的肿瘤包括致密颗粒型垂体瘤、稀疏颗粒型GH细胞腺瘤、GH和PRL混合细胞腺瘤、促乳生长激素细胞腺瘤，以及罕见的嗜酸干细胞腺瘤、多激素分泌细胞腺瘤、GH细胞癌或转移癌；另外MEN-1、McCune-Albright综合征、Carney复合征等累及垂体时也可表现肢端肥大症或巨人症。垂体外因素引起的肢端肥大症罕见，主要由异位GH分泌瘤(如胰岛细胞瘤)，GHRH分泌瘤(包括下丘脑错构瘤、下丘脑迷离瘤、神经节细胞瘤，以及周围组织的胰岛细胞瘤、支气管和肠道类癌、小细胞肺癌、肾上腺腺瘤、甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤)。由于本病诊断较晚，大多GH瘤直径>10mm，大约30%肿瘤向鞍上和鞍外发展，约30%有侵袭性，可以影响骨和硬脑膜。

(2)临床表现：A 垂体肿瘤压迫症状 由于本病起病缓慢，诊断多延误5-10年，发现时垂体肿瘤常为大腺瘤，会对周围结构产生压迫。头痛；视物模糊、视野缺损、眼外肌麻痹、复视； 大的GH瘤压迫正常垂体组织，患者可发生腺垂体功能减退症；高PRL血症较多见；肿瘤增大影响下丘脑，可出现食欲亢进、肥胖、睡眠障碍、体温调节异常、尿崩症及颅内压升高等下丘脑功能障碍的表现。B 生长激素过度分泌表现：引起骨、软骨和软组织生长过度。肢端肥大症皮肤粗厚、皮脂腺分泌亢进(油质感)，汗腺分泌亢进(多汗)。头面部表现尤为突出，唇肥厚，鼻唇沟隆起，头颅皮肤增厚呈脑回状，额部皱褶肥厚，鼻宽舌大。头围增大，下颌增大前突，齿间隙增宽，咬合困难，声带变粗厚，发音低沉。手脚粗大、肥厚、手指变粗，不能做精细动作，所备鞋帽手套嫌小，成年后仍需增大尺码。可有皮肤色素沉着、黑棘皮病和多毛。骨关节病和关节痛发生率较高。足跟垫(heel pad)可增厚，肌软弱无力，甚至表现肌痛。腕部软组织增生而可压迫正中神经，引起腕管综合征。腰椎肥大可压迫神经根而有剧烈疼痛。C 并发症 :糖代谢紊乱：患者可有GH和IGF-1分泌过多而表现胰岛素抵抗，糖耐量减低(29%～45%)乃至继发性糖尿病(10%～20%)，胰岛素分泌增多引起高胰岛素血症，可伴有高甘油三酯血症，脂蛋白脂酶活性降低。肺部疾病：肺部疾病发生率增高，肺功能异常，肺活量降低，从而增加呼吸道感染、喘鸣和呼吸困难；可有睡眠呼吸暂停综合征，与舌大后脱垂、吸气性咽下部塌陷有关，故而增加患者死亡率。 心血管疾病：主要表现为心肌肥厚、间质纤维化、心脏扩大、左室功能减退、心力衰竭、冠心病和动脉粥样硬化。高血压与高胰岛素血症，肾小管钠再吸收增加、钠潴留，细胞外容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性和交感神经系统兴奋性增加有关。心血管病变与GH、IGF-1升高和漫长病程有关系。 其他并发症：本症患者可有1,25-(OH)2D3水平增高，而有肠钙吸收增加和高尿钙、尿结石增加。若有高钙血症应考虑伴有甲状旁腺功能亢进症(多内分泌腺瘤)。高磷血症与肾小管磷再吸收增加有关。此外，骨转换增加，有助于骨质疏松的发生。结肠息肉发生率高，且结肠、直肠癌发生率增高，与皮垂(skin tags)增多相关。 相关临床综合征 有的病人有多发性内分泌腺肿瘤综合征1型(MEN-1)的家族史，尽管MEN-1肢端肥大症的发病率不高，但若患者发生低血糖、血钙显著升高应高度怀疑本病的存在。甲状腺可呈结节性或弥漫性肿大，甚至可发生甲状腺功能亢进症。

参考文献

1、Diabetes mellitus in a cohort of patients with acromegaly. Rodrigues TC, Costenaro F, Fedrizzi D, Oliveira MD, Lima PB, Boschi V, Czepielewski MA. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011 Dec;55(9):714-9.

2、Hypertension-related factors in patients with active and inactive acromegaly. Fedrizzi D, Rodrigues TC, Costenaro F, Scalco R, Czepielewski MA. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2011 Oct;55(7):468-74

3、The impact of transsphenoidal surgery on glucose homeostasis and insulin resistance in acromegaly. Stelmachowska-Banaś M, Zieliński G, Zdunowski P, Podgórski J, Zgliczyński W. Neurol Neurochir Pol. 2011 Jul-Aug;45(4):328-34.
 

4、The predictive value of the IGF-1 level in acromegaly patients treated by surgery and a somatostatin analogue. Bałdys-Waligórska A, Krzentowska-Korek A, Endokrynol Pol. 2011;62(5):401-8.

5、肢端肥大症患者高生长激素、高胰岛素样生长因子-1与心脑血管疾病高发的相关性. 王文一 陈璐璐. 《中华糖尿病杂志》2011年 3卷 5期439-440
 

6、活动期肢端肥大症患者TSH分泌减少且不规则但仍有昼夜节律. 陈适 曾正陪《中华内分泌代谢杂志》2009年 6期666-668

7、肢端肥大症的研究进展与展望. 雷霆 张华楸 李龄. 《中华实验外科杂志》2009年 9期1091-1092