晚期胰腺癌内科治疗探索经验谈

 

胰腺癌是一种高度恶性肿瘤，发病率及死亡率相当，治疗效果极差，5 年生存率低于 4%。目前外科手术是唯一可能治愈胰腺癌的手段，但绝大多数患者确诊时已发生局部侵袭或转移。数据显示，仅 10% 胰腺癌患者接受了手术治疗。晚期胰腺癌患者自然生存期很短，仅 3~6 个月。放化疗或单纯化疗也是局部晚期和远处转移胰腺癌患者的主要治疗手段。

循证背景

“老方法”显露不足

目前，含吉西他滨的方案是晚期胰腺癌的一线标准治疗方案。

临床研究或荟萃分析提示，含吉西他滨的联合方案适用于 KPS 评良好患者，而吉西他滨单药方案适于 KPS 评分较差患者；在联合方案中，吉西他滨联合 S-1 方案与吉西他滨单药相比，显著改善患者无进展生存（PFS）。

研究证实，当吉西他滨以10mg·m-2·min-1的固定剂量率输注时，吉西他滨代谢酶已达到饱和状态，常规30min输注时代谢酶过饱和反而限制了吉西他滨三磷酸盐的累积，从而影响临床疗效。

通常吉西他滨用法为每周期的第1、8 天，给患者及临床工作带来不便。

“新方案”初显疗效

有研究者尝试采用吉西他滨的双周疗法，即在每周期的第 1 天给药，从而减少患者的入院次数。2012 年 MorizaneC 等在《癌症化疗与药理学》（Cancer Chemotherapy andPharmacology）杂志发表研究显示，采用固定剂量率吉西他滨联合 S1 的双周方案（吉西他滨1200 mg/m2，d1；S1 80 mg/m2，d1~7，q2w）治疗复发性胰腺癌患者疗效好，不良反应少、耐受好。

基于以上研究背景，作者治疗团队拟在临床实践中采用固定剂量率吉西他滨联合 S1 双周方案一线治疗晚期胰腺癌患者，观察该方案的疗效及不良反应。具体用法：吉西他滨 1200 mg/m2，10 mg·m-2·min-1静脉点滴2 h，d1；S1 80 mg/m2， 每 日 分 2次口服，d1~10。目前已在 6例患者治疗中使用。

治疗经验

典型病例 1

成功治疗胰腺癌Ⅳ期伴肝转移

主诉 女性，75 岁。主因“腰背部疼痛近 2 个月，发现胰腺及肝脏多发占位 11 天”入院。

现病史 患者于 2012 年8 月无明显诱因出现腰背部疼痛，无腹痛、腹胀、腹泻等不

适。8 月 12 日开始感到腰背部隐痛加重，并感腹部隐痛，抱膝位可缓解，伴恶心、纳差。9 月 10 日至上海第四人民医院行骨密度检查提示为骨质疏松，给予对症治疗（具体不详）后症状未见缓解。遂于 9月 26 日至南昌大学第一附属医院内分泌科就诊。腹部 CT显示胰腺及肝脏多发占位，考虑胰腺癌并肝内多发性转移。后为进一步治疗遂入作者所在科室。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常，体重下降约 10 kg。

个人史 无吸烟、饮酒史。

家族史 直系亲属无肿瘤、高血压病、糖尿病等遗传性疾病。

辅助检查 肿瘤标志物CEA 为 14.21 ng/ml，CA125为 52.16 U/ml，CA199 为1336 U/ml。

入院诊断 胰腺癌Ⅳ期，伴肝转移。

治疗经过 患者于 2012年 10 月 9 日至 12 月 4 日给予固定剂量率吉西他滨 + S1 治疗 5 周期，具体为：吉西他滨1200 mg/m2，10 mg·m-2·min-1静脉点滴2 h，d1；S1 80 mg/m2，每日分 2 次口服，d1~10；每2 周重复。

患者在治疗期间复查肿瘤标志物，提示 CA199 较前明显下降（表1），由此也可以看出患者的治疗是有效的。2周期复查 CT 提示：胰腺体部肿块及肝内转移灶均有所缩小，未见显示肝内原部分小转移灶（图1）；疗效评价为部分缓解（PR）。4 周期后复查 CT 疗效评价为疾病稳定（SD）。

考虑患者化疗后肿瘤有所缩小，胰腺癌对放疗敏感，且患者 PS 评分为 1 分，无放疗禁 忌 证，2012 年 12 月 17 日开始行同步放化疗：胰腺病灶4500cGy/180cGy/25F，肝转移病灶 5000cGy/200cGy/25F，同步口服 S1 40 mg 化疗，过程顺利。后于 2013 年 2 月 20 日至4 月 4 日继续予以固定剂量率吉西他滨 + S1 治疗 4 周期。患者在放疗后第 4 个周期化疗前出现中度贫血，给予红细胞悬液（2U）改善贫血治疗。患者在治疗期间予以盐酸羟考酮缓释片止痛治疗，疾病控制后疼痛有所缓解。因患者食欲欠佳，给予口服甲地孕酮 160 mg/d 改善食欲。

放疗后复查 CT 提示胰体部肿块变化不大，肝内多发病灶有所缩小（图 2），疗效评价为 SD。放疗后化疗 3 周期后复查 CT 疗效评价为 SD。在拟行放疗后第 5 周期化疗时，患者食欲欠佳，血常规提示中度贫血，且白蛋白低导致全身水肿，营养状况差，PS评分为 2 分。考虑患者一般情况差，暂不宜行化疗，给予对症治疗。2013 年 5 月 7 日复查 CT 提示：胰腺体部占位，并有腹腔干、肠系膜上动脉、左肾上腺侵犯、腹膜后淋巴结转移可能，肝转移灶稍缩小，双肺感染，大量腹水（图 3）；肿瘤标志物也较前升高，疗效评价为 PD。该患者后因全身衰竭于2013年5月23日死亡。该患者一线治疗的 PFS 为 7个月，总生存期为 7.5 个月。

典型病例 2：

成功治疗胰腺癌Ⅲ期

主诉 男性，48岁。主因“腹部胀痛、皮肤黄染 2 个月余，发现胰头占位 5 d”入院。

现病史 患者缘于 2012 年8 月无明显诱因出现上腹部胀痛，呈间歇性，可自行缓解，无放射痛，伴皮肤、巩膜黄染，无瘙痒不适，无恶心、呕吐，无厌油、腹泻等不适，自服胃药（具体不详）治疗后症状未见好转。2012 年 10 月感上腹部疼痛较前较重，放射至腰背部。遂于10月28日至当地医院，行腹部 CT 平扫：胰头占位并周围淋巴结肿大，胆管梗阻，胰管扩张。后为求进一步治疗遂至作者所在科室。患者自起病以来，精神、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便色黄，体重下降约 12 kg。

个人史 吸烟、饮酒史。

家族史 直系亲属无肿瘤、高血压病、糖尿病等遗传性疾病。

体格检查 浅表淋巴结未触及，皮肤、巩膜黄染。心肺未见异常。上中腹部轻压痛，无反跳痛，肝脾未触及肿大。

辅助检查 2012 年 11 月 2日腹部 CT：胰头区占位考虑为胰腺癌伴胆总管胰腺段以上胆管梗阻扩张，肝总动脉受侵。CA199 为 3503 U/ml。左锁骨上淋巴结穿刺细胞学提示转移性腺癌。

入院诊断 胰腺癌Ⅲ期（T4N0M0）。

治疗经过 PS评分为1分。考虑患者胆管梗阻扩张伴皮肤黄染，于 2012 年 11 月 7 日行胆管支架置入术，术后并发轻度胰腺炎，予以禁食、抑酸及抑制胰腺分泌等对症治疗后好转。患者行支架置入术后，黄疸较前明显好转。无化疗禁忌，2012 年 11月 15 日至 12 月 19 日给予固定剂量率吉西他滨 + S1 一线治疗 3 周期，具体为：吉西他滨1200 mg/m2，10mg·m-2·min-1静脉点滴2 h，d1；S1 80 mg/m2，每日分 2 次口服，d1~10；每 2周重复。

3周期后复查 CA199 为4407 U/ml。复查 CT 提示：胰颈部肿块较前略有增大，肝总动脉受侵明显，胆管支架术后，肝内胆管扩张积气。综合考虑疗效评价为 PD（图 4）。

一线治疗进展后，患者于2013 年 1 月 7 日改行紫杉醇脂质体 270 mg d1+ 奥沙利铂200 mg d1 方案化疗 1 周期。后患者因消化道出血，每次入院血常规均提示中度贫血，给予红细胞悬液改善贫血治疗后好转。2013 年 1 月 30 日至 6 月 18 日，行原方案减量化疗 6 周期。具体为：紫杉醇脂质体 240 mg d1+ 奥沙利铂150 mg d1。治疗期间出现Ⅱ度骨髓抑制，给予重组人粒细胞刺激因子治疗。患者一直口服盐酸羟考酮缓释片止痛，疾病控制后患者疼痛较前明显好转。现患者处于治疗间歇期。

二线治疗期间患者肿瘤标志物较前明显下降，现已降至正常（表 2）。2 周期、4 周期、6 周期后复查 CT 均提示胰颈部肿块较前稍缩小、密度减低（图5），与二线治疗前相比，左锁骨上淋巴结明显缩小，肿块明显缩小，疗效评价为 PR。至今患者在二线治疗中的 PFS 为 5个月。

病例讨论

一线方案选择

对于晚期胰腺癌患者而言，目前化疗是标准的治疗方案，放化疗也是可供选择的治疗方案。对于不同特征患者，医生该如何选择一线化疗或化放疗方案呢？

化疗策略制定

随机Ⅲ期临床试验PRODIGE4/ACCORD 11 结果表明，不含吉西他滨的三药方案 FOLFIRINOX 较吉西他滨单药治疗显著改善晚期胰腺癌患者生存（P<0.001），但发生 3、4 度中性粒细胞减少和腹泻的病例更多，因此只适用于 PS 评分良好者。

最近报道的由欧美学者所主导的MPACT研究，将白蛋白紫杉醇联合吉西他滨的联合化疗方案与吉西他滨单药化疗进行对比。结果表明，联合化疗方案使 OS显著延长 1.8 个月，且安全性较好。

含吉西他滨的方案是晚期胰腺癌的一线标准治疗方案。临床研究及荟萃分析提示，含吉西他滨的联合方案适用于 KPS 评分良好患者，而吉西他滨单药方案适于KPS 评分较差患者。在联合方案中，日本的 GEST 研究显示，GEM 联 合 S-1（GS方案）与吉西他滨单药相比，显著改善患者PFS（5.7 个月与 4.1 个月）。对于吉西他滨的使用方法，有临床药理学研究证实，当吉西他滨以 10 mg·m-2·min-1的固定剂量率输注时，吉西他滨代谢酶已达到饱和状态，常规30 min 输注时代谢酶过饱和反而限制了吉西他滨三磷酸盐的累积，从而影响临床疗效。一些Ⅱ期、Ⅲ期临床试验也提示，吉西他滨固定剂量率给药组较吉西他滨标准给药组可获得更长的生存期。Morizane C 等采用固定剂量率的吉西他滨联合S1的双周方案（吉西他滨 1200 mg/m2, d1；S1 80 mg/m2, d1~7, q2w） 用于复治的胰腺癌患者，疗效好且不良反应少、耐受好。吉西他滨的常用法为每周期的第 1、8 天，给患者及临床工作带来很大不便。而此双周疗法，即在每周期的第1天给药，从而减少了患者的入院次数。

综合考虑，作者团队为前述 2 例患者一线选择了高效、低毒、方便的固定剂量率吉西他滨联合 S1 的双周方案化疗，具体为：吉西他滨1200 mg/m2，10mg·m-2·min-1静脉点滴 2 小时，在第 1 天给药；S1 80 mg/m2，每日分2次口服，d1~10；每2周重复。

从病例 1 中可以看出，患者为 75 岁高龄女性，在一线化疗中的 PFS 为 7 个月，超过 GEST 的中位 PFS（5.7个月），从 GS 方案治疗中获益，且化疗不良反应轻。但患者最后因一般情况较差，不能耐受化疗，导致疾病进展。

在病例 2 中，患者一线治疗的 PFS 只有 1 个月，但患者化疗不良反应轻，这也使得该患者保持良好 KPS 评分接受二线化疗。

放化疗策略确定

同步放化疗是局部晚期不可切除胰腺癌的传统治疗选择，其中吉西他滨、氟脲嘧啶和卡培他滨是常用的同步化疗药物。选择直接化放疗还是诱导化疗后序贯巩固性化放疗取决于肿瘤的特征。

病例 1 为高龄女性，且肝脏存在多发转移灶，作者团队首先选择诱导化疗，肿瘤缓解后给予序贯同步化放疗。对于病例 2 存在消化道出血且中度贫血情况，作者团队未对患者进行放疗，而是给予单纯化疗。

又该如何选择与放疗同步的化疗药物呢？来自英国牛津大学的Somnath Mukherjee 等针对在诱导化疗之后，基于吉西他滨方案和卡培他滨方案的放化疗对晚期胰腺癌患者的治疗效果、安全性和治疗方案的可行性进行了相关研究。研究结果显示，卡培他滨同步化放疗治疗方案组患者中位 OS 为 15.2 个月，而在吉西他滨同步化放疗方案组患者的中位 OS 仅为 13.4 个月（HR=0.5, P=0.025）。而且，卡培他滨组的血液毒性反应较吉西他滨组有显著性差异（P=0.007）。

病例 1 患者从 GS 方案获益，S1 为氟脲嘧啶类药物，所以作者团队为患者选择放疗同步口服 S1，放疗后病灶有所缩小，不良反应可以耐受。

二线方案选择

对于一线治疗失败后的晚期胰腺癌，目前尚无标准的二线化疗方案，且支持二线治疗优于最佳支持治疗的数据少之又少。

Ⅲ 期 试 验 CONKO 003结果显示，5-FU/CF/奥沙利铂作为二线能显著改善中 位 PFS（13 周 与 9 周，P=0.012）和 OS（20 周与 13周，P=0.014）。这也使得该方案成为既往未接受基于氟脲嘧啶类治疗患者的标准二线治疗。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南提出，对于既往接受过基于氟脲嘧啶类药物治疗的患者而言，吉西他滨二线治疗或许可以带来姑息性获益。对于之前接受过基于吉西他滨治疗方案的患者而言，基于氟脲嘧啶类的化疗方案也是一种可以接受的治疗选择。专家组将 卡 培 他 滨、FOLFOX 和CapeOX 方案也纳入治疗选择。临床研究显示，紫杉醇类对多种化疗耐药性实体瘤有效。也有一些研究者报道，吉西他滨联合多西他赛治疗晚期胰腺癌患者取得了较好的肿瘤缓解率。

病例 2 患者既往接受吉西他滨联合 S1 方案化疗，不宜在二线治疗时使用吉西他滨及氟脲嘧啶类药物，因患者 PS 评分为 1 分，且紫杉醇脂质体、奥沙利铂不良反应轻。作者团队为患者二线选择了紫杉醇脂质体联合奥沙利铂方案治疗，期间出现 2级中性粒细胞下降，但可耐受。令人欣慰的是，患者在二线治疗中肿瘤有效缓解，且肿瘤标志物水平也降至正常，至今二线治疗的 PFS 为5 个月。目前患者为二线治疗间歇期，下一周期随访时间未到。

临床体会

病例 1 患者一线 PFS 长达7个月，停止化疗1个月后患者病情迅速进展而死亡。该患者治疗的最大意义在于，通过综合治疗延长了生存期且生活质量较好，虽后病情快速进展，但患者及家属的身心折磨时间较短。因此固定剂量率吉西他滨联合 S1 是一个高效、低毒、方便的方案，对于高龄患者仍适用。

病例 2 患者二线治疗后疗效评价为 PR，至今 PFS长达 5 个月，仍在随访治疗中。对于晚期胰腺癌患者，二线选择紫杉醇脂质体联合奥沙利铂也可以得到较好的疗效，且不良反应轻，仍需进一步的研究证实疗效及安全性。