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氯吡格雷的专利之殇

来源:医药魔方 2017-03-15 07:44点击次数:1251发表评论


提起波立维(硫酸氢氯吡格雷),相信药圈的朋友都不陌生。医药魔方前几天刚发过石药集团硫酸氢氯吡格雷ANDA被FDA批准的文章(见:从「氯吡格雷」美国上市看石药集团的国际化战略),今天的主题与石药无关,主要是怀旧,聊聊氯吡格雷专利的故事。


硫酸氢氯吡格雷是由赛诺菲和百时美联合开发的新一代抗凝血药物,能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合,从而抑制血小板的聚集和活化,临床应用于治疗动脉粥状硬化性疾病急性冠状动脉综合征和血栓性并发症等。


氯吡格雷在抗凝市场可谓出尽了风头,1997年在美国上市,第4年就成为重磅炸弹药物,巅峰期的销售额接近100亿美元,仅次于辉瑞的立普妥。氯吡格雷的日进斗金也让众多制药企业眼红,在其核心化合物专利2012年5月到期后,大批仿制药涌入市场,原研药的销售额开始断崖式下跌。截止目前,美国市场已有超过15家企业的氯吡格雷仿制药上市。


美国市场氯吡格雷竞争厂家


数据来源:医药魔方美国数据库,红色表示已退市


波立维销售额如下图所示。从图中可以看到,在1998-2011年间,波立维销售额稳步增长,但是在2006年却有一个诡异的低谷,这究竟是怎么回事呢?


赛诺菲波立维销售额(单位:亿美元)



数据来源:可免费查询的医药魔方销售数据库(db.pharmcube.com/database/drugsa/index)


震惊华尔街的惊天大案


所谓树大招风,波立维如此优异的市场表现必然令人眼红。此次惦记波立维的则是位于多伦多的加拿大制药公司APOTEX。资料显示,APOTEX公司创始人兼CEO-Sherman是当时加拿大最大的诉讼当事人,他同时在打的官司有100场,公司的诉讼开支甚至占其研发投入的50%。由此可见,赛诺菲是遇到了多么“棘(liu)手(mang)”的对手。


我们简单地回顾一下赛诺菲/BMS与APOTEX的血泪交锋史。这场对决的结果,不仅让赛诺菲损失上亿美金,更直接导致百时美CEO的下台。



资料来源:《重磅炸弹药物》


从8月7日到8月31日,Apotex公司在3周内向市场供应了大约6个月用量的氯吡格雷。虽然联邦法庭下令停止Apotex公司铺货,但分销渠道中的药品没有被召回。这就造成了2006年赛诺菲的波立维销售额的奇特下滑。


当然事情还没有完。2006年9月12日,因氯吡格雷事件处理不当导致公司不利,百时美施贵宝公司当时的CEO Peter Dolan被迫下台。


2007年1月22日,三家公司围绕氯吡格雷专利而起的诉讼纠纷开始审理。


2007年6月19日,美国联邦地方法院纽约南部地区法院维持了对于波立维中的活性成分硫酸氢氯吡格雷的美国专利US4847265的效力和强制执行权的判决。 法院裁定Apotex公司的硫酸氢氯吡格雷仿制药侵犯了赛诺菲的专利权,并禁止该公司专利期满前在美国销售该产品。


2011年10月18日,美国上诉法院华盛顿联邦巡回法庭裁定Apotex公司向赛诺菲和BMS支付4.42亿美元。至此波立维在美国的“专利之争”落下帷幕。


赛诺菲心中永远的痛


是否觉得波立维在美国市场遭遇“专利门”事件已经够倒霉了?然而,生活永远比想象中的更具戏剧性。波立维专利在中国遭遇的专利“滑铁卢”才是赛诺菲真正的噩梦。


目前我国上市的硫酸氢氯吡格雷除了原研厂家赛诺菲(75mg)之外,还有深圳信立泰药业(25mg、75mg、300mg)和乐普药业(25mg、75mg)两家。


其中信立泰药业的氯吡格雷首仿药-泰嘉(25mg)于2001年被CFDA批准上市,2013年销售额就已突破15亿元,乐普药业硫酸氢氯吡格雷(帅信,帅泰)于2012年被批准上市,2015年销售额为1.79亿元。


各位眼尖的读者可能已经看出了其中的端倪。信立泰硫酸氢氯吡格雷的仿制药上市时间也太早了吧!就算APOTEX耍流氓,也只是争取到了2006年上市,还只上市了3周,信立泰究竟施展了什么神通,竟能在国内2001就上市波立维仿制药品?


这一切要跟中国的专利法有关。


我国首部专利法是1984年3月12日由第六届全国人民代表大会第四次会议通过,1985年4月1日起开始实行。在1992年9月4日专利法进行第一次修正,修正后的专利法于1993年1月1日施行。


首部专利法,也就是1985~1993年间施行的《专利法》并不保护药品的知识产权,1993年以后的国外药品发明才可以在我国获得专利保护。而法国赛诺菲氯吡格雷发明专利于1990年2月9日在法国取得硫酸氢氯吡格雷的发明专利。


不过1992年12月国家颁布《药品行政保护条例》,对药品知识产权采取了行政干预补救措施。根据规定,(一)1993年1月1日前依照中国专利法的规定其独占权不受保护的;(二)1986年1月1日至1993年1月1日期间,获得禁止他人在申请人所在国制造、使用或者销售独占权的;(三)提出行政保护申请日前尚未在中国销售的药品可在中国申请行政保护。


申请人可获得该药品在行政保护期内在中国的独占权,行政保护生效前未获得生产资格的,在行政保护期内将不再批准生产。


赛诺菲于2000年3月3日向中国国家药监局申请了“硫酸氢盐氯吡格雷”的行政保护,该行政保护于2000年9月19日获批。



而在赛诺菲获批行政保护之前,信立泰已于2000年9月1日已经取得氢氯吡格雷的生产批文(X20000542,25mg)。而赛诺菲(杭州)的波立维2005年7月15日才进入中国。


就这样,就这样“泰嘉”在中国出现要早于“波立维”,而赛诺菲也不得不接受在行政保护期内与信立泰的共享氯吡格雷的市场的格局。或许并不能怪信立泰手快,只能怪氯吡格雷太优秀了。


原文链接:http://www.pharmcube.com/news/article/2231


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